取代的杂芳基化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了一类取代的杂芳基化合物及其组合物和用途。其中，所述的化合物为式(I)所示的化合物或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述的化合物和药物组合物可以调节JAK激酶的活性，尤其是TYK2的活性，用于预防、处理、治疗和减轻JAK激酶活性介导的疾病或紊乱。酶活性介导的疾病或紊乱。酶活性介导的疾病或紊乱。

【技术实现步骤摘要】
取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
专利

[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为JAK激酶活性抑制剂的新的取代的杂芳基化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为酪氨酸激酶2(TYK2)的活性或功能的抑制剂。
[0002]专利技术背景
[0003]Janus激酶(JAK)是细胞内的非受体型酪氨酸激酶，通过JAK
‑
STAT通路，转导细胞因子介导的信号。JAK家族在细胞因子依赖的增殖调节和涉及免疫应答的细胞功能中发挥着重要的作用。细胞因子与它们的受体结合，引起受体二聚，这样能促使JAKs相互磷酸化，也能促使细胞因子受体内特异性酪氨酸基序磷酸化。识别这些磷酸化基序的STATs被聚集到受体上，然后在JAK依赖的酪氨酸磷酸化过程中被活化。由于活化，STATs与受体解离，二聚，并移位到细胞核，与特定的DNA位点结合，并改变转录。
[0004]目前，存在四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(Janus激酶
‑
1)，JAK2(Janus激酶
‑
2)，JAK3(Janus激酶、白细胞、JAKL、L
‑
JAK和Janus激酶
‑
3)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。不同的Janus激酶家族成员负责传播不同细胞因子及其受体的信号，JAK1、JAK2和TYK2是广泛表达的，而JAK3被报道在自然杀伤(NK)细胞中优先表达，而不在其它的T细胞中表达。
[0005]TYK2与IFN
‑
α(α
‑
干扰素)，IL
‑
6(白介素
‑
6)，IL
‑
10(白介素
‑
10)，IL
‑
12(白介素
‑
12)和IL
‑
23(白介素
‑
23)信号转导相关。生物化学研究和基因敲除小鼠揭示了TYK2在免疫方面的重要作用。TYK2缺陷小鼠能生长繁殖，但表现出多种免疫缺陷，主要是对感染存在高敏感性和在肿瘤监视方面存在缺陷。相反的，抑制TYK2可提高抵抗过敏、自体免疫和炎性疾病的能力。特别地，靶向TYK2似乎成为治疗IL
‑
12，IL
‑
23
‑
或I型IFN
‑
介导的疾病的创新策略。所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎，多发性硬化症，狼疮，银屑病，银屑病性关节炎，炎症性肠病，葡萄膜炎，结节病，和癌症(Shaw,M.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,2003,100,11594
‑
11599；Ortmann,R.A.,and Shevach,E.M.Clin.Immunol,2001,98,109
‑
118；Watford et al,Immunol.Rev.,2004,202:139)。
[0006]欧洲委员会最近批准了靶向IL
‑
12和IL
‑
23细胞因子共有的p40亚单位的完全人源单克隆抗体Stelara(Ustekinumab)，用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger et al.,2007,N.Engl.J.Med.,356:580
‑
92；Reich et al.,2009,Nat.Rev.Drug Discov.,8:355
‑
356)。此外，靶向IL
‑
12和IL
‑
23通路的抗体ABT
‑
874进行了用于治疗克罗恩病的临床试验(Mannon et al.,N.Engl.J.Med.,2004,351:2069
‑
79)。
[0007]由于IL
‑
12和IL
‑
23信号通路是由Jak2/TYK2异二聚体经由STAT3/4的磷酸化介导的，因此开发Jak2和Tyk2抑制剂系科学界和医学界高度关注。参见例如，Liang等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志](2013)56:4521
‑
4536。然而，阻断JAK2活性被认为是有问题的，因为Jak2也调节红细胞生成素的信号通路，并且其抑制与不期望的血液学毒性如贫血、嗜中性白血球减少症和血小板减少症相关。参见例如，Liang等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志](2013)56:4521
‑
4536；Alabduaali,Hematology Rebies.[血液学综述](2009)1:
e1056
‑
61.
[0008]因此，鉴于JAK家族激酶成员之间的高度序列同源性，开发避免JAK2和/或JAK1抑制的选择性TYK2抑制剂是一项重大的挑战。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一类抑制、调节和/或调控JAK激酶活性的化合物，用于治疗炎性疾病、自体性疾病、增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、以及它们的并发症。本专利技术也提供了制备这些化合物的方法，使用这些化合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。本专利技术的化合物及其组合物具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药理活性、药代性质、理化性质和/或较低的毒性。具体而言，本专利技术化合物对目标TYK2显示出较好的抑制活性和优化的TYK2选择性，在动物体内的药代动力学试验中显示出良好的吸收和较高的生物利用度；并且本专利技术化合物没有心脏毒性，安全性好。因此，本专利技术化合物具有更优良的成药性。
[0010]具体地说：
[0011]一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0012][0013]其中：
[0014]X为N或CR
a
；Y为N或CR
b
；Z为N或CR
c
；
[0015]R1为
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12个原子组成的杂芳基，其中，所述的
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C3‑8环烷基、3
‑
8个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
12个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；各R
x
独立地为F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；各n独立地为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，R1为
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，其中，所述的
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；各R6和R7独立地为H、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个R
x
基团所取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，R1为
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、N
‑
甲氨基、N
‑
乙氨基、N,N
‑
二甲氨基、N,N
‑
二乙氨基、N
‑
乙基丙基
‑2‑
氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、N
‑
甲氨基，N
‑
乙氨基，N,N
‑
二甲氨基，N,N
‑
二乙氨基、N
‑
乙基丙基
‑2‑
氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；各R6和R7独立地为H、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1
‑
丙炔基、1
‑
炔丁基、2
‑
炔丁基、3
‑
炔丁基、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基
‑
O
‑
、环丁基
‑
O
‑
、环戊基
‑
O
‑
、环己基
‑
O
‑
、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1
‑
丙炔基、1
‑
炔丁基、2
‑
炔丁基、3
‑
炔丁基、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基
‑
O
‑
、环丁基
‑
O
‑
、环戊基
‑
O
‑
、环己基
‑
O
‑
、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个R
x
基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，各R9和R
10
独立地为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；或R9、R
10
和所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；R
11
为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，王斌，陈武宏，陈鹏，白长林，许望津，李敏雄，陈疏影，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：