取代的杂芳基化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了一类取代的杂芳基化合物及其组合物和用途。其中，所述的化合物为式(I)所示的化合物或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述的化合物和药物组合物可以调节JAK激酶的活性，尤其是TYK2的活性，用于预防、处理、治疗和减轻JAK激酶活性介导的疾病或紊乱。酶活性介导的疾病或紊乱。酶活性介导的疾病或紊乱。

【技术实现步骤摘要】
取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
专利

[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为JAK激酶活性抑制剂的新的取代的杂芳基化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为酪氨酸激酶2(TYK2)的活性或功能的抑制剂。
[0002]专利技术背景
[0003]Janus激酶(JAK)是细胞内的非受体型酪氨酸激酶，通过JAK
‑
STAT通路，转导细胞因子介导的信号。JAK家族在细胞因子依赖的增殖调节和涉及免疫应答的细胞功能中发挥着重要的作用。细胞因子与它们的受体结合，引起受体二聚，这样能促使JAKs相互磷酸化，也能促使细胞因子受体内特异性酪氨酸基序磷酸化。识别这些磷酸化基序的STATs被聚集到受体上，然后在JAK依赖的酪氨酸磷酸化过程中被活化。由于活化，STATs与受体解离，二聚，并移位到细胞核，与特定的DNA位点结合，并改变转录。
[0004]目前，存在四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(Janus激酶
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；各R
x
独立地为F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；各n独立地为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，R1为
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，其中，所述的
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；各R6和R7独立地为H、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
、3
‑
6个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个R
x
基团所取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，R1为
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、N
‑
甲氨基、N
‑
乙氨基、N,N
‑
二甲氨基、N,N
‑
二乙氨基、N
‑
乙基丙基
‑2‑
氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、N
‑
甲氨基，N
‑
乙氨基，N,N
‑
二甲氨基，N,N
‑
二乙氨基、N
‑
乙基丙基
‑2‑
氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；各R6和R7独立地为H、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1
‑
丙炔基、1
‑
炔丁基、2
‑
炔丁基、3
‑
炔丁基、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基
‑
O
‑
、环丁基
‑
O
‑
、环戊基
‑
O
‑
、环己基
‑
O
‑
、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1
‑
丙炔基、1
‑
炔丁基、2
‑
炔丁基、3
‑
炔丁基、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基
‑
O
‑
、环丁基
‑
O
‑
、环戊基
‑
O
‑
、环己基
‑
O
‑
、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个R
x
基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，各R9和R
10
独立地为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；或R9、R
10
和所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自F、Cl、Br、I、
‑
NO2、CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；R
11
为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，王斌，陈武宏，陈鹏，白长林，许望津，李敏雄，陈疏影，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：