【技术实现步骤摘要】
一种具有抗癌活性的嘧啶并哌啶衍生物的新合成方法
[0001]本专利技术属于化学、医学等领域,尤其涉及小分子抗癌药物的合成方法。
技术介绍
[0002]癌症日益严重的影响人们的健康,日益升高的癌症发病率已成为人类寿命延长的重要隐患。在抗癌药物的研发中心,小分子抗癌药物一直在传统抗癌药物中占据着稳定领先的地位,虽然不同种类的抗癌药物和手段在不断发展,但小分子药物仍然在靶点、制剂、成本等多个方向上保持着自己的优势。
[0003]RAS为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量),其具有188
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189个氨基酸且与鸟昔二磷酸GDP或鸟昔三磷酸GTP结合。RAS亚家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子开关作用,当RAS含有所结合的GDP时,其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时,RAS经诱导而使其所结合的GDP转化为GTP,当与GTP结合时,RAS“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP)将其恢复为关闭状态,GAP与RAS相互作用极大地加速了GTP转化为GDP。
[0004]RAS中的任何突变将影响RAS与GAP的相互作用,以及GTP转化为GDP的能力,这种突变将导致蛋白质活化时间的延长,从而延长细胞信号传导,继而导致细胞继续生长和分裂。由于这种信号传导引起细胞生长和分裂,因此过度活化的RAS信号传导最 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
1.小分子嘧啶并哌啶衍生物的合成路线化合物1
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2的合成:将化合物1
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1(7.5g,22.12mmol)溶于80mL乙腈中,分别加入N,N
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二异丙基乙胺(5.72g,44.25mmol)和1
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1a(5.6g,26.57mmol),回流17小时。反应液减压浓缩,残留物中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取(50mL
×
3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到1
‑
2(10.3g)。MS m/z(ESI):515.2[M+1]化合物1
‑
3的合成:将化合物1
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2a(4.4g,27.62mmol)溶于100mL四氢呋喃中,冷却到0℃,滴加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M,14mL),搅拌15分钟,再加入化合物1
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2(9g,17.52mmol),室温反应1小时。加入20mL饱和氯化钠溶液,分液,水相用乙酸乙酯萃取(100mL
×
3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到1
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3(3.2g)。MS m/z(ESI):638.4[M+1]。化合物1
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4的合成:在氢气氛下,将化合物1
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3(110mg,172.98umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(V/V=1∶1),加入钯碳(37mg,17.38umol,5%纯度),搅拌2小时。过滤,滤液减压浓缩,得到1
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4(96mg)。MS m/z(ESI):504.3[M+1]。化合物1
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5的合成:在氩气氛下,将化合物1
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4(142mg,282.14umol)、1
‑
4a(150mg,563.79umol)、甲磺酸(2
‑
二环己基膦基
‑2′
,6
技术研发人员:王忠长,武松宇,张卿,雷德维,
申请(专利权)人:南京大学人工智能生物医药技术研究院,
类型:发明
国别省市:
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