DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途技术

本申请涉及式(I)所示的一类DNA

【技术实现步骤摘要】
DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及选择性抑制DNA-PK蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物及其盐的制备方法，并且涉及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的方法。

技术介绍

[0002]DNA依赖性的蛋白激酶(DNA-PK)是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，其与DNA结合时被激活。DNA-PK是由一个催化亚基DNA-PKcs(大小470kD)和2个调节亚基Ku70、Ku80组成的异源二聚体在接触断裂DNA后聚合而成的三聚体。其中DNA-PKcs是磷脂酰肌醇-3激酶家族成员之一，参与多种生化反应过程：DNA断裂双链(doublestrandbreaks，DSBs)的修复、程序性死亡的信号传导、基因监视、端粒结构的维持等.(FASEB J，2005，19(7)：704-715.)。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致DNA的损伤，引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高细胞对放化疗的敏感性(Int J Hyperthermia，2008，24(1)：17-29.)。在DNA损伤中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)是最致命的，而DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶DNA-PK主导的DNA非同源性末端连接(nonhomologous end joining，NHEJ)进行。(Cell Res，2008，18(1)：114-124.)。DNA-PK除了在DSB的修复中起主要作用以外，还在其他方面发挥功能：
[0003]1)免疫球蛋白和T细胞受体的V(D)J链重排，如缺失DNA-PKcs或Ku蛋白，哺乳动物细胞会出现严重的联合免疫缺陷(severe combinedimmunodeficiency，SCID)
[0004]2)维护端粒结构稳定，缺乏Ku或DNA-PKcs可以导致基因组不稳定、细胞生长迟滞和早衰；
[0005]3)DNA-PKcs是一个丝氨酸/苏氨酸激酶，为PI-3-K(Phospha tidy lino sito 1-3-kinase)激酶家族成员(该家族还包括A TM、A TR等)，在DNA受损后的细胞信号转导和细胞周期等功能方面也起一定作用。(Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61(3)：915-921.)。
[0006]一系列因素可以诱导DNA双链断裂，包括化疗、放疗和PARP抑制剂如olaparib。DNA-PK抑制剂有可能助敏这些疗法。DNA-PK抑制剂也能作为有效的单药疗法，特别是肿瘤细胞中其他DNA修复通路缺失的内源性DNA损伤。目前全球已有多个DNA-PK选择性抑制剂进入临床阶段，其中两个药物已进入临床二期，但目前为止尚未有相关药物上市，相关药物的需求尚未得到满足。本专利技术提供的DNA-PK选择性抑制剂的活性高、耐药性强、临床副作用小，可有效增强肿瘤治疗中放化疗的敏感性，具有较好的经济价值和应用前景。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种DNA-PK选择性抑制剂，其为通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本专利技术同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合
物，以及用此类化合物治疗疾病的方法。
[0008]在一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体
[0009][0010]其中，
[0011]A环为C
6-10
芳基或者C
5-12
杂芳基，
[0012]B环为C
4-12
杂环，
[0013]Z为O或S，
[0014]X2为CR2或N，
[0015]X1为CRR4、O、S、或NR6，
[0016]R1为H或C
1-6
烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代；
[0017]R7和R8各自独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基、-O-C
1-6
烷基和-NR-C
1-6
烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代，
[0018]m和n各自独立地为0、1、2、或3，
[0019]R3为R5或者-X
3-R5，
[0020]R4为R6或者-X
3-R6，
[0021]X3为-O-、-S-、或-NR-，
[0022]R5和R6各自独立地选自H和C
1-6
烷基，或者R5和R6连在一起形成-(CH2)
p-X-(CH2)
q-，其中X为键、-O-、-S、-N(R）-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、C
6-10
亚芳基、C
5-12
亚杂芳基、或者C
3-12
杂环，
[0023]p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，
[0024]R2选自H、卤素、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-O-C
1-6
烷基、-(CH2)
1-6-CN、-(CH2)
1-6-O-C
1-6
烷基和-NR-C
1-6
烷基。
[0025]R为H或者C
1-6
烷基。
[0026]在某些实施方案中，当R5和R6各自独立地选自H或者C
1-6
烷基时，R2选自卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-O-C
1-6
烷基、-(CH2)
1-6-CN、-(CH2)
1-6-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基，
[0027]当R5和R6连在一起形成-(CH2)
p-X-(CH2)
q-时，R2选自H、卤素、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-O-C
1-6
烷基、-(CH2)
1-6-CN、-(CH2)
1-6-O-C
1-6...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中，A环为C
6-10
芳基或者C
5-12
杂芳基，B环为C
4-12
杂环，Z为O或S，X2为CR2或N，X1为CRR4、O、S、或NR6，R1为H或C
1-6
烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代；R7和R8各自独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基、-O-C
1-6
烷基和-NR-C
1-6
烷基，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代，m和n各自独立地为0、1、2、或3，R3为R5或者-X
3-R5，R4为R6或者-X
3-R6，X3为-O-、-S-、或-NR-，R5和R6各自独立地选自H和C
1-6
烷基，或者R5和R6连在一起形成-(CH2)
p-X-(CH2)
q-，其中X为键、-O-、-S、-N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、C
6-10
亚芳基、C
5-12
亚杂芳基、或者C
3-12
杂环，p和q各自独立地为0、1、2、3、或4，并且p+q为1、2、3、4、5、或6，R2选自H、卤素、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-O-C
1-6
烷基、-(CH2)
1-6-CN、-(CH2)
1-6-O-C
1-6
烷基和-NR-C
1-6
烷基.R为H或者C
1-6
烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中当R5和R6各自独立地选自H或者C
1-6
烷基时，R2选自卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-O-C
1-6
烷基、-(CH2)

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曦，侯登，陈坤成，雷永珂，任仁，闵汪洋，刘志华，刘希杰，张凯，孙永亮，路畅，张苗，孙颖慧，
申请(专利权)人：首药控股北京有限公司，
类型：发明
国别省市：