一种Bcl-2选择性抑制剂盐的多晶型物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种Bcl-2选择性抑制剂盐的多晶型物及其制备方法。晶型物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种Bcl-2选择性抑制剂盐的多晶型物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化合物的多晶型，具体涉及2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物及其制备方法。

技术介绍

[0002]2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐是一种小分子Bcl-2抑制剂。细胞凋亡在保证生物体细胞增殖与消亡间的平衡中起着重要作用。这一途径的紊乱导致多种疾病。抗凋亡Bcl-2蛋白在调节细胞凋亡中发挥着重要作用，与许多疾病有关，在各种癌症和免疫系统的病症中，Bcl-2蛋白的过表达与化疗的耐受性、疾病发展和总体预后相关，因此在治疗领域需要抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性化合物。。结构式如下：
[0003][0004]该化合物的合成方法于中国专利申请号201910248251.4，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。
附图说明
[0005]图1.多晶型A的X射线粉末衍射图谱。
[0006]图2.多晶型B的X射线粉末衍射图谱。
[0007]图3.多晶型C的X射线粉末衍射图谱。
[0008]图4.多晶型D的X射线粉末衍射图谱。
[0009]图5.多晶型E的X射线粉末衍射图谱。
[0010]图6.多晶型F的X射线粉末衍射图谱。
[0011]图7.多晶型G的X射线粉末衍射图谱。
[0012]图8.多晶型H的X射线粉末衍射图谱。
[0013]图9.多晶型I的X射线粉末衍射图谱。

技术实现思路

[0014]本专利技术涉及2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐A、B、C、D、E、F、G、H、I及其制备方法。
[0015]本专利技术涉及2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型A，该结晶型2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。
[0016]表1：多晶型A的2θ角及d-值
[0017][0018][0019][0020]本专利技术涉及2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型B，该结晶型2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表2所示。
[0021]表2：多晶型B的2θ角及d-值
[0022][0023][0024]本专利技术涉及2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型C，该结晶型2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表3所示。
[0025]表3：多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：5.669，5.964，7.533，7.976，8.222，9.382，10.506，10.934，11.351，12.061，12.675，13.801，14.565，15.212，15.545，16.605，17.088，17.826，18.211，19.28，20.519，21.753，22.24，23.093，24.282，25.544，26.927，27.426，28.449，29.822，30.09。2.根据权利要求1所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图1所示。3.权利要求1或2的多晶型物A的制备方法，其特征在于，2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐在甲醇和乙醇中转晶，或在四氢呋喃和水中结晶得到多晶型物A。4.2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：5.185，5.722，7.628，10.631，13.92，15.622，15.857，17.284，17.977，18.436，19.969，20.31，22.405。5.根据权利要求4所述的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图2所示。6.权利要求4或5的多晶型物B的制备方法，其特征在于，2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐在热的甲醇中转晶，或者溶于二甲基亚砜后加入甲醇析晶得到多晶型物B。7.2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：6.049，7.949，8.198，10.311，10.890，11.426，12.126，13.098，15.458，16.466，16.677，17.587，17.943，18.333，18.986，19.555，19.932，20.760，21.332，22.376，23.054，23.524，24.470，25.045，27.030，29.345。8.根据权利要求7所述的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图3所示。9.权利要求7或8的多晶型物C的制备方法，其特征在于，2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐在乙二醇单甲醚中静置结晶，或者在乙腈中搅拌结晶，或者在N-甲基吡咯烷酮/丙酮/水混合溶剂中静止析晶得到多晶型物C。10.2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物D，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：5.667，5.986，9.013，13.654，18.109，
18.961，21.222，23.014。11.根据权利要求10所述的多晶型物D，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图4所示。12.权利要求10或11的多晶型物D的制备方法，其特征在于，2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐在丙酮或者N，N-二甲基甲酰胺/丙酮混合溶剂中搅拌结晶得到多晶型物D。13.2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4
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氯-2
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氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1
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二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：李毅，冀冲，刘玲，史建龙，刘瑶，杨嘉铭，
申请(专利权)人：首药控股北京有限公司，
类型：发明
国别省市：