一种妥卡替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种妥卡替尼中间体的制备方法，首先4

【技术实现步骤摘要】
一种妥卡替尼中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成和原料药的制备
，涉及一种妥卡替尼中间体的制备方法，特别涉及一种抗肿瘤药物妥卡替尼中间体4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺的制备新方法。

技术介绍

[0002]妥卡替尼(tucatinib)(其结构式如式I左侧tucatinib所示)，也称为irbinitinib，ARRY
‑
380或ONT
‑
380，商品名为Tukysa，是HER2(人表皮生长因子受体酪氨酸激酶ErbB
‑
2)的口服抑制剂。由Seattle Genetics开发，并于2020年4月17日获得美国FDA批准，用于治疗HER2+乳腺癌。
[0003][0004]在妥卡替尼的化学合成中，4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺(A，其结构式如式I右侧A所示)为其关键中间体。
[0005]目前关于A的制备主要包括三种方法(如式II中所示)：
[0006][0007]方法一(WO 2007059257)，以苄醇和2
‑
硝基
‑4‑
氯吡啶(B)在THF中，在强碱NaH的作用下，通过亲核取代得到化合物4
‑
(苄氧基)
‑2‑/>硝基吡啶(C),收率～60％；而后在Pd催化下，以LiHMDS作碱用NH3取代Cl得到化合物D；化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物
(4
‑
(苄氧基)吡啶
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯(E)；化合物E在甲醇作为溶剂的条件下，通过Pd/C催化氢解反应生成化合物(4
‑
羟基吡啶
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯(F)；进而在碳酸钾/DMF的体系下同化合物3
‑
甲基
‑
4氟硝基苯(G)反应生成化合物(4
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
硝基苯氧基)吡啶
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯(H)，收率只有30％；化合物H经TFA脱保护生成化合物4
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
硝基苯氧基)吡啶
‑2‑
胺(I)；化合物I依次与DMF
‑
DMA、盐酸羟胺反应生成化合物N
‑
羟基
‑
N'
‑
(4
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
硝基苯氧基)吡啶
‑2‑
基)甲酰胺(J)；经TFAA完成分子内关环得到化合物7
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
硝基苯氧基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶(K)；在最后经催化氢化还原得到目标化合物A。该路线步骤长，且用到了多个类型的保护基，部分步骤需要柱层析纯化，不适合放大制备。
[0008]方法二(CN 111825604；CN 109942576；Synthesis,51,2660
‑
2664,2019)，在方法一的基础上做了改进，明显缩短了步骤。选取2
‑
氨基
‑4‑
氯吡啶(L)和2
‑
甲基
‑4‑
硝基苯酚(M)与作为原料，经过亲核取代反应制备得到化合物I，但是该步反应要在N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)/N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)条件，140℃反应3～5天，才能完成，收率只有40～60％，生产风险和成本均较高。
[0009]因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉且收率更高的制备方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于克服现有制备方法难以放大制备及生产效率过低的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉、收率更高的制备妥卡替尼中间体(具体为4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺)方法。
[0011]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0012]一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述妥卡替尼中间体为4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺，其结构式如下：
[0013][0014]本专利技术的妥卡替尼中间体的制备路线如下式所示：
[0015][0016]首先，4
‑
氯吡啶并
‑2‑
胺(上式中化合物L)与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF
‑
DMA)反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I(上式中化合物N)；(该步的收率最高可达89％，纯度最高可达99％)
[0017]然后产物I与三氟乙酸酐(TFAA)反应制得产物II(上式中化合物O)；(该步的收率最高可达70％，纯度最高可达99％)
[0018]最后产物II与4
‑
氨基
‑2‑
甲基苯酚(上式中化合物P)在DMF/碳酸钾体系加热反应
制得妥卡替尼中间体4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺(上式中化合物A)(该步的收率最高可达73％，纯度最高可达99.5％)。当然以上每步完成反应后可对产物进行后处理(如重结晶纯化等手段)进行提纯。
[0019]本专利技术的妥卡替尼中间体的制备方法，原料易得，反应条件温和，后处理简单方便，收率高，相比于现有技术在大大提高了收率的同时，极大地缩短了反应时长，提高了生产效率，同时适合放大制备，极具应用前景。
[0020]作为优选的技术方案：
[0021]如上所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述产物I为N'
‑
(4
‑
氯吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
羟基甲酰胺；所述产物II为7
‑
氯
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶。
[0022]如上所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述4
‑
氯吡啶并
‑2‑
胺与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述妥卡替尼中间体为4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺，其特征在于，首先，4
‑
氯吡啶并
‑2‑
胺与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I；然后产物I与三氟乙酸酐反应制得产物II；最后产物II与4
‑
氨基
‑2‑
甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应制得妥卡替尼中间体4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基氧基)
‑3‑
甲基苯胺。2.根据权利要求1所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述产物I为N'
‑
(4
‑
氯吡啶
‑2‑
基)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：唐家邓，王小梅，茆勇军，
申请(专利权)人：上海法默生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：