WEE1抑制剂及其制备和用途制造技术

本发明专利技术涉及WEE1抑制剂及其制备和用途。本发明专利技术涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，及其在制备用来治疗跟WEE1活性相关的疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
WEE1抑制剂及其制备和用途
本申请涉及抑制WEE1激酶活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法及其药物组合物和用途。
技术介绍
WEE1酪氨酸激酶是细胞周期G2期检查点。细胞周期受到严密调控，当细胞的DNA未受到损伤时，G1期、S期和G2期检查点促进细胞进入分裂期，保证细胞周期顺利完成。(ClinicalCancerResearch，2011，17(13)：4200-4207.)细胞周期受细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)调控，CDKs家族有14个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK的活性被磷酸化和结合不同周期蛋白所调控。细胞从G2期到进入分裂期的转换被CDK1(也被称为CDC2)的磷酸化及其相关周期蛋白B正调控。细胞分裂前，CDK1处于非活性状态，它的第15位酪氨酸被WEE1磷酸化，然后它的第14位苏氨酸被髓鞘转录因子(MYT1)磷酸化。因此，WEE1是细胞周期的负调控因子，通过阻止周期蛋白B和激活的CDK1复合物进入细胞核，负调控细胞从G2期进入分裂期。WEE1在S期和G2期的表达量和活性都提高，在高度磷酸化的M期降低。当细胞进入G2期，没有DNA损伤发生时，polo样蛋白激酶1(PLK1)磷酸化WEE1，通过泛素连接酶复合物将WEE1降解。PLK1也磷酸化并且激活蛋白磷酸酶细胞分裂周期25类似物(CDC25)，CDC25通过去磷酸化激活CDK1。活性的CDK1可以和周期蛋白B结合，促进细胞进入分裂期。(Molecular&CellularBiology，2012，32(20)：4226.)当细胞的DNA受到损伤时，G1期、S期和G2期检查延迟细胞进入分裂期，为细胞进入分裂之前修复损伤的DNA争取了时间，从而保证了基因组的完整性。G1期检查点的关键调控因子P53在很多恶性肿瘤细胞中是突变形式。(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica，2007，104(10)：3753-3758.)P53功能缺陷的肿瘤细胞，在DNA受到损伤时，不能将细胞周期阻滞在G1期，因此更加依赖于G2期检查点。针对DNA损伤，G2期检查点通过平行且互相联系的两条路径抑制CDK1的磷酸化，从而延迟细胞进入分裂期。根据DNA损伤类型，共济失调性毛细血管扩张症变异(ATM)蛋白激酶或者共济失调性毛细血管扩张相关(ATR)蛋白激酶被激活。(Oncotarget，2016，7(31)：49902-49916.)ATM被离子辐射、放射剂和引起双链DNA断裂的试剂激活。ATM磷酸化和激活检查点激酶2(CHK2)，CHK2磷酸化细胞分裂周期25C磷酸酶(CDC25C)的Ser216。这就导致CDC25C的向核输出和细胞质分离，从而抑制它的磷酸化活性。抑制CDC25C的活性导致CDK1/CDK2结合周期蛋白B复合物磷酸化被抑制，使CDK1处于失活形式，抑制细胞进入分裂期。(MolecularCancer，2014，13(1)：72.)ATR由广泛的导致单链DNA断裂的基因毒性刺激因素激活的。ATR是负责磷酸化和激活CHK1的主要激酶。与CHK2只能被ATM激活相比，CHK1可以被ATM和ATR激活。CHK1同时磷酸化WEE1和CDC25C，激活WEE1激酶活性，抑制CDC25C的磷酸酶活性。WEE1磷酸化CDK1-结合周期蛋白B，导致细胞周期阻滞在G2期，为DNA修复提供时间。(DrugNews&Perspectives，2010，23(7)：425.)WEE1在很多恶性肿瘤中过表达，比如肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人和儿童脑瘤。其中一部分肿瘤细胞G1检查点异常，如果抑制WEE1活性会导致G2期检查点故障，此时带有没有修复的损伤DNA的细胞会持续进行分裂，最终分裂致死。(MolecularCancerTherapeutics，2013，12(12)：2675-2684.)无论通过嘧啶衍生物(PD0166285)或者小干扰RNA敲低方式，抑制WEE1的活性都会使卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、恶性胶质瘤和肺癌细胞对放射和拓扑异构酶抑制产生的DNA损伤更敏感。因此，WEE1抑制剂单药和联合用药都具有广阔的发展空间。(CancerBiology&Therapy，2010，9(7)：523-525.)专利WO2007126122，WO2008133866，WO2013012681，WO2013126656，WO2014167347，WO2015092431，WO2018011569，WO2018011570，WO2018090939，WO2018133829，WO2018171633等中描述了具有WEE1激酶抑制活性的小分子化合物。目前最领先的化合物是AZD1775，已经进入临床II期试验，显示出良好的癌症治疗效果。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R4；R1选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；R3选自H、卤素和C1-6烷基；R4选自H、卤素、-CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CO)-NH2、-CH2(CO)OH、-CH2(CO)OCH3.-CH2CN、-CH2(CO)NHOH、-(CH2)2-NRcRd、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；m为0、1、2、3、或4；n独立地为1、2、3、或4；p为1或2；在一些实施方式中，R1选自在一些实施方式中，R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基，优选为甲基和环丙基；在一些实施方式中，R3选自H和卤素，优选为H和氟，更优选为H；在一些实施方式中，R4选自H和卤素，优选为H和氟；R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代；R6选自C1-6烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；在一些实施方式中，R5选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，/n

【技术特征摘要】
1.式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，



其中
X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R4；
R1选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CO)-NH2、-CH2(CO)OH、-CH2(CO)OCH3、-CH2CN、-CH2(CO)NHOH、-(CH2)2-NRcRd、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。

【专利技术属性】
技术研发人员：朱岩，姚金锁，王业柳，严勤，何伟男，陈昌俊，商现星，李继军，孙颖慧，李红娟，路畅，张久庆，侯登，张晓军，刘琦超，
申请(专利权)人：首药控股北京有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11