本发明专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗银屑病和系统性红斑狼疮的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物本专利技术涉及与TYK2的假激酶结构域（JH2）结合并抑制某些细胞因子信号转导（特别是IL-23和IFNα信号转导）的某些新颖的化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗某些自身免疫性疾病（如银屑病）的方法以及用于所述化合物的合成的中间体和方法。本专利技术属于银屑病和/或其他自身免疫性疾病的治疗领域，所述银屑病和/或其他自身免疫性疾病被认为是由某些促炎细胞因子的TYK2信号转导介导的(参见例如，J.S.Tokarski等人，J.Biol.Chem.，第290(17)卷，第11061-11074页(2015))。银屑病是一种慢性皮肤病，其估计会影响普通人群的约2%。银屑病的治疗选项包括，例如，局部治疗（如皮质类固醇）、光疗（如紫外线B（UVB））以及系统治疗（如甲氨蝶呤（methotrexate）和阿普斯特（apremilast））。不幸的是，这样的药剂并不总是提供有效的治疗，并且可能伴有各种不利的副作用。因此，在如银屑病和系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病的治疗中存在未满足的需求，并且期望新的治疗选项。WO2017/087590公开了某些咪唑并哒嗪化合物，其通过作用于TYK2以引起信号转导抑制来通过调节IL-12、IL-23和/或IFNα用于治疗自身免疫性病况，如银屑病或系统性红斑狼疮。第7,557,110号美国专利公开了某些吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物作为激酶抑制剂用于治疗激酶介导的病症，如炎性疾病和自身免疫性疾病。R.Moslin等人，Med.Chem.Commun.，第8卷，第700-712页(2017)公开了某些咪唑并[1,2-b]哒嗪TYK2假激酶配体作为TYK2信号转导的有效和选择性抑制剂。需要作用于TYK2JH2结构域并抑制IL-23和IFNα信号转导的另外的化合物。本专利技术提供了与TYK2JH2结构域结合的某些新颖的化合物。另外，本专利技术提供了抑制IL-23和IFNα信号转导的某些新颖的化合物。因此，本专利技术提供了用于治疗自身免疫性疾病（如银屑病和系统性红斑狼疮）的某些新颖的化合物。因此，本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：其中R为甲基或乙基。本专利技术还提供了在需要这样的治疗的患者中治疗银屑病的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步提供了在需要这样的治疗的患者中治疗系统性红斑狼疮的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步提供了在需要这样的治疗的患者中治疗选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、斑秃、特应性皮炎、中轴型脊柱关节炎和多发性硬化症的疾病的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。此外，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗银屑病。另外，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗系统性红斑狼疮。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、斑秃、特应性皮炎、中轴型脊柱关节炎和多发性硬化症的疾病。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗银屑病的药物的用途。此外，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物的用途。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、斑秃、特应性皮炎、中轴型脊柱关节炎和多发性硬化症的疾病的药物的用途。本专利技术进一步提供了药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术进一步提供了制备药物组合物的方法，包括将式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本专利技术还包括用于合成式I化合物的新颖的中间体和方法。如本文所用，术语“治疗”包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重程度。如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，特别是人。如本文所用，术语“有效量”是指本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在向患者单或多剂量施用后，在被诊断或治疗的患者中提供期望的作用。本领域技术人员可以通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果来确定有效量。在确定患者的有效量时，主治医生会考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；它的尺寸、年龄和总体健康状况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的程度或涉及程度或严重程度；个体患者的响应；施用的特定化合物；施用方式；所施用制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；合并用药的使用；和其他相关情况。本专利技术的化合物被制备成单位剂型，以提供每天的剂量，所述剂量在约0.005mg/kg至约8mg/kg体重的范围内。本专利技术的化合物被配制成药物组合物，所述药物组合物通过使所述化合物生物可利用的任何途径施用。最优选地，这样的组合物用于口服施用。这样的药物组合物及其制备方法是本领域公知的（参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，L.V.Allen编辑，第22版，PharmaceuticalPress，2012）。式I化合物或其药学上可接受的盐在本专利技术的治疗方法中特别有用，所有构型、对映异构体及其混合物（包括外消旋物）均考虑在本专利技术的范围内，尽管某些构型是优选的。下列段落描述了这样的构型。应当理解，这些优选既适用于本专利技术的治疗方法，也适用于本专利技术的化合物。本专利技术的化合物包括：以及其药学上可接受的盐。优选式Ia(ii)和式Ib(ii)化合物，其中特别优选式Ia(ii)化合物及其药学上可接受的盐。以下制备中描述的某些中间体可包含一个或多个氮保护基。应当理解，保护基可以如本领域技术人员所理解的根据特定的反应条件和要进行的特定转变而变化。保护和脱保护条件是本领域技术人员公知的，并且描述在文献（参见例如，“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第四版，PeterG.M.Wuts和TheodoraW.Greene著，JohnWileyandSons,Inc.2007）中。单独的异构体、对映异构体和非对映异构体可以由本领域普通技术人员在本专利技术化合物的合成中的任何方便点，通过如选择性结晶技术或手性色谱（参见，例如，J.Jacques等人，“Enantiomers,Racemates,andResolutions”，JohnWileyandSons,Inc.，1981，以及E.L.Eliel和S.H.Wilen，“StereochemistryofOrganicCompounds”，Wiley-Interscience，1994）的方法进行分离或拆分。本专利技术化合物的药学上可接受的盐可以例如通过在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180910 US 62/7289131.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为乙基。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为：
。
6.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为：
。
8.一种在患者中治疗银屑病的方法，包括向需要这样的治疗的患者施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种在患者中治疗系统性红斑狼疮的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈招根，J·A·埃里克森，赵改英，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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