吡唑并[3,4-d]嘧啶的结晶制造技术

本发明专利技术的目的在于提供(R)‑l‑(1‑丙烯酰哌啶‑3‑基)‑4‑氨基‑N‑(4‑(2‑(二甲基氨基)‑2‑氧代乙基)‑2,3‑二甲基苯基)‑lH‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑3‑甲酰胺的稳定性优异、在制造和制剂方面优选的结晶。本发明专利技术提供一种结晶，其在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°时具有特征峰。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并[3,4-d]嘧啶的结晶
本专利技术涉及保存稳定性优异、作为抗肿瘤剂有用的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的结晶和含有该结晶的医药组合物。
技术介绍
一般而言，使用化合物作为医药品的有效活性成分时，为了稳定地保持品质和/或为了容易进行保存管理，需要化合物的化学和物理稳定性。因此，所得到的化合物优选为稳定型结晶，通常，大多数例子是选择最稳定型结晶作为医药品用的原药。现在，作为抗肿瘤剂，报告了多种Her2抑制剂，在专利文献1中，作为具有优异的Her2抑制作用并且表现抗肿瘤活性的化合物，记载了下述式(I)所示的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物(化学名：(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(以下，也称为“化合物(I)”)。然而，在专利文献1中，对于本化合物的晶形没有记载，关于化合物(I)的稳定型结晶及其制造方法，目前是未知的。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2017/038838号
技术实现思路
专利技术所要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂有用的化合物(I)的稳定型结晶。用于解决技术问题的技术方案为了解决上述的技术问题，本专利技术的专利技术人进行深入研究后发现，化合物(I)存在3种晶形(结晶I、结晶II、结晶III)，在其晶形中，结晶I因非吸湿性而具有优异的固体稳定性，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下的专利技术〔1〕～〔13〕。〔1〕一种(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的结晶，其在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2°)为选自6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°中的至少6个以上时具有峰。〔2〕如〔1〕所述的结晶，其在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°时具有峰。〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的结晶，其具有热重-差热同时测定(TG-DTA测定)中的峰温度为200℃左右的吸热峰。〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的结晶，其利用单晶解析得到的结晶数据如下所示：晶系：单晶系；空间群：P21；晶格常数：β＝100.674(7)°；晶胞的体积：〔5〕一种医药组合物，其含有〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶。〔6〕一种口服给药用的医药组合物，其含有〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶。〔7〕一种抗肿瘤剂，其含有〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶。〔8〕〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶在制造医药组合物中的用途。〔9〕〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶在制造口服给药用的医药组合物中的用途。〔10〕〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶在制造抗肿瘤剂中的用途。〔11〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶，其作为医药使用。〔12〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶，其用于肿瘤的治疗。〔13〕一种肿瘤的治疗方法，其包括向需要进行肿瘤治疗的患者投予有效量的〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶的步骤。专利技术效果本专利技术的(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的结晶(结晶I)例如从操作性(更低的吸湿性)和/或品质管理性等观点考虑，比其他的晶形更优异，因此将该化合物作为药品用的原药使用时，是有用的形态。另外，本专利技术的结晶I的残留溶剂在ICH指南中的医药品的残留溶剂指南所规定的基准值以下，作为药品是安全的。附图说明图1表示实施例1中所得到的化合物(I)的结晶I的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示衍射角(2θ))。图2表示实施例1中所得到的化合物(I)的结晶I的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。图3表示比较例1中所得到的化合物(I)的结晶II的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示衍射角(2θ))。图4表示比较例1中所得到的化合物(I)的结晶II的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。图5表示比较例2中所得到的化合物(I)的结晶III的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示衍射角(2θ))。图6表示比较例2中所得到的化合物(I)的结晶III的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。图7表示实施例1中所得到的化合物(I)的结晶I的水分吸附-脱附等温线。图8表示实施例3中所得到的化合物(I)的分子结构图。图9表示实施例3中所得到的化合物(I)的堆积图(b轴投影)。具体实施方式在本说明书中，只记载为“化合物(I)”时，是指(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺，也包含“非晶质体”、“结晶”中的任一个含义而使用。该化合物(I)例如可以基于国际公开第2017/038838号所记载的方法进行合成，但并不限定于该方法。在本说明书中，“结晶”、“非晶质体”这样的用语以通常的含义使用。另外，关于粉末X射线衍射图案，从数据的性质上来看，在认定结晶的同一性时，衍射角和整体的图案是重要的。粉末X射线衍射图案的相对强度会因结晶成长的方向、颗粒的大小、测定条件而稍有变动，因此无法被严格解析。利用各种图案得到的数值有时因其结晶成长的方向、颗粒的大小、测定条件等而产生少许误差。因此，在本说明书中，粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ)的数值可以在±0.2°左右的范围内存在测定误差。另外，热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线中的吸热峰由于每1分钟的升温幅度、试样的纯度等而有时测定温度会发生变化。在本说明书中，“左右”这样的用语是指±5.0℃。化合物(I)的结晶I具有图1所示的粉末X射线衍射图谱，还具有图2所示的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。其中，关于化合物(I)的结晶I的粉末X射线衍射图谱中的特征峰，作为衍射角(2θ±0.2°)，可以列举6.0°、7.7°、8.9°、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的结晶，其特征在于：/n在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ±0.2°为选自6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°中的至少6个以上时具有峰。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180829 JP 2018-1598401.一种(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的结晶，其特征在于：
在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ±0.2°为选自6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°中的至少6个以上时具有峰。


2.如权利要求1所述的结晶，其特征在于：
在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ±0.2°为6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°时具有峰。


3.如权利要求1或2所述的结晶，其特征在于：
具有热重-差热同时测定(TG-DTA测定)中的峰温度为200℃左右的吸热峰。


4.如权利要求1～3中任一项所述的结晶，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：岛村整，鸳海宏美，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP