一类肠道裂解型共药及其制备和用途制造技术

本发明专利技术涉及一类肠道裂解型共药(Codrug)及其制备和用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如式I所示的共药化合物。本发明专利技术还提供了使用这类化合物治疗胃肠道自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的方法；以及用于制备这类化合物的方法和中间物。法和中间物。

【技术实现步骤摘要】
一类肠道裂解型共药及其制备和用途


[0001]本专利技术涉及一类肠道裂解型共药化合物。本专利技术还涉及包括这类化合物的药物组合物；使用这类化合物治疗胃肠道自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的方法；以及用于制备这类化合物的方法和中间物。

技术介绍

[0002]JAK抑制剂如托法替尼已被批准用于治疗患有中度到重度活动性类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和中重度溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的某些患者。在许多JAK抑制剂的临床试验中，报道了大量全身性药物暴露介导的不良事件，包含严重感染、机会性感染及实验室异常，例如淋巴细胞減少症、中性粒白细胞减少症、肝酶升高、脂质升高和血清肌酐升高。目前上市的JAK抑制剂均带有安全风险的黑框警告，包含严重感染、恶性肿瘤以及血栓风险。因此，开发新一代更安全的JAK抑制剂药物在治疗局部发炎疾病时将需要限制其全身性暴露量。例如治疗UC时，增加JAK抑制剂在胃肠道中的分布量，同时最小化药物的全身性暴露量。
[0003]小檗碱(Berberine)又名黄连素，是从黄连等植物中提取的一种异喹啉生物碱。小檗碱是一种非常安全的药物，在传统中药的应用中已有一千多年历史。其生物利用度很低。临床上主要用于治疗腹泻、肠道感染等胃肠道疾病。近年来的研究也发现小檗碱在心血管疾病、糖脂代谢调控方面也具有一定的治疗前景。小檗红碱(Berberrubine)是小檗碱在体内的主要代谢产物。动物模型研究发现，小檗红碱对溃疡性结肠炎具有与小檗碱类似的治疗效果。然而截止目前，本领域尚缺乏提高小檗碱或其类似物的治疗效果的有效途径。
[0004]慢性肠炎主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种类型。这些慢性肠道炎性疾病病程漫长，常反复发作，且长期的炎症易发生癌变。近年来慢性肠炎发病率呈上升趋势。目前认为慢性肠炎的发病可能与遗传、环境、免疫和微生物有关，但其确切机制并不清楚。临床上的治疗以氨基水杨酸类药物、肾上腺糖皮质激素类药物及免疫抑制剂为主，但都存在一定的不良反应，如胃肠道不适、过敏反应等。我们在此前的工作中发现，JAK抑制剂联合小檗碱类似物能协同作用达到更加优越的治疗胃肠道炎症性疾病的效果。本专利技术通过设计一类肠道裂解型小檗碱类似物和JAK抑制剂共药化合物,使得两个药物分子在胃肠道释放和富集，而化合物在全身系统性的暴露得到限制。两个药物分子协同作用达到更优的治疗效果和安全性。

技术实现思路

[0005]在一个方面，本专利技术提供一种小檗碱类似物(优选为小檗红碱)和第二治疗剂JAK抑制剂(优选为托法替尼)通过一个可裂解的共价连接组成的共药，所述的共药被设计成能够在胃肠道定向释放JAK抑制剂和第一治疗剂，进而增加JAK抑制剂和所述的第一治疗剂在胃肠道炎症部位的含量，且最小化其全身性暴露量。
[0006]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的共药化合物：
[0007]D
1-linker-D2；
[0008]I
[0009]其中，
[0010]D1为第一药物基团；所述的第一药物基团为第一药物分子与linker连接形成的基团；
[0011]D2为第二药物基团；所述的第二药物基团为第二药物分子与linker连接形成的基团；且所述的第一药物分子与第二药物分子为具有协同作用的药物分子；
[0012]且linker具有选自下组(a)、(b)或(c)的结构，各式中，J1与第一药物基团连接，且J2与第二药物基团连接；
[0013](a)
[0014]所述的Glu具有选自下组的结构：
[0015][0016]其中，所述的A环选自下组：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；
[0017](b)
[0018]其中，所述的R4选自下组：H、C
1-6
的烷基、C
1～6
烷氧基-C
1～4
亚烷基-、C
3～12
的环烷基，C
3～12
环烷基-C
1～4
亚烷基-；
[0019](c)
[0020][0021]其中，所述的B环和C环各自独立地选自下组：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；
[0022]上述式(a)、(b)和(c)中，所述的J1、J2各自独立地为-(Y)
z-，且所述的Y选自下组：-NH-、-C(O)-、-CH＝CH-、-NH(CH2)-、-NHC(O)-、-CH
2-、-OCH2CH2O-、-O-、-S-、-P(O)2O-、-S(O)
2-、-S(O)-、-C(O)NH-、-N＝N-；所述的Y可以被一个或多个R所取代，条件是各个Y共同组成化学上稳定的结构；
[0023]各个L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自独立地选自下组：C1-C8的亚烷基、C
1～6
亚烷基-O-C
1～4
亚烷基(-CH
2-O-CH
2-)、C
2～6
烯基、C
2～6
炔基、C
3～6
环烷基、C6-C10亚芳基、5-10个原子的亚杂芳基、3-12个原子组成的亚杂环基，或选自下组的基团：-NH-、-C(O)-、-CH＝CH-、-NH(CH2)-、-NHC(O)-、-CH
2-、-OCH2CH2O-、-O-、-S-、-P(O)2O-、-S(O)
2-、-S(O)-、-C(O)NH-、-N＝N-、-C(O)NH(CH2)
(1-4)-NHC(O)-；前提是各个L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7形成稳定的二价基团；
[0024]且所述的Y、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7任选地被一个或多个R取代，且所述的R选自下组：H、-OH、C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基、-OR4、C
1～6
卤代烷基、磺酸基、甲酰基、羧基、-COOR4；条件是各个Y、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7共同组成化学上稳定的结构；
[0025]m、n、p、q、r、s和t各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
[0026]z选自下组：0、1、2、3、4、5、6；较佳地，z选自下组：1、2或3。
[0027]在另一优选例中，所述的连接包括：药物分子中失去结构片段从而形成连接位点，或通过配位键连接。
[0028]在另一优选例中，所述的J1和J2各自独立地选自下组：亚甲基、各自独立地选自下组：亚甲基、
[0029]在另一优选例中，所述的J1选自下组：亚甲基、
[0030]在另一优选例中，所述的J2选自下组：亚甲基、
[0031]在另一优选例中，所述的第一药物分子为小檗碱、小檗红碱及其类似物。
[0032]在另一优选例中，所述的第二药物分子为JAK抑制剂。
[0033]在另一优选例中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的共药化合物：D
1-linker-D2；I其中，D1为第一药物基团；所述的第一药物基团为第一药物分子与linker连接形成的基团；D2为第二药物基团；所述的第二药物基团为第二药物分子与linker连接形成的基团；且所述的第一药物分子与第二药物分子为具有协同作用的药物分子；且linker具有选自下组(a)、(b)或(c)的结构，各式中，J1与第一药物基团连接，且J2与第二药物基团连接；(a)所述的Glu具有选自下组的结构：其中，所述的A环选自下组：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；(b)其中，所述的R4选自下组：H、C
1-6
的烷基、C
1～6
烷氧基-C
1～4
亚烷基-、C
3～12
的环烷基，C
3～12
环烷基-C
1～4
亚烷基-；(c)
其中，所述的B环和C环各自独立地选自下组：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基；上述式(a)、(b)和(c)中，所述的J1、J2各自独立地为-(Y)
z-，且所述的Y选自下组：-NH-、-C(O)-、-CH＝CH-、-NH(CH2)-、-NHC(O)-、-CH
2-、-OCH2CH2O-、-O-、-S-、-P(O)2O-、-S(O)
2-、-S(O)-、-C(O)NH-、-N＝N-；所述的Y可以被一个或多个R所取代，条件是各个Y共同组成化学上稳定的结构；各个L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自独立地选自下组：C1-C8的亚烷基、C
1～6
亚烷基-O-C
1～4
亚烷基(-CH
2-O-CH
2-)、C
2～6
烯基、C
2～6
炔基、C
3～6
环烷基、C6-C10亚芳基、5-10个原子的亚杂芳基、3-12个原子组成的亚杂环基，或选自下组的基团：-NH-、-C(O)-、-CH＝CH-、-NH(CH2)-、-NHC(O)-、-CH
2-、-OCH2CH2O-、-O-、-S-、-P(O)2O-、-S(O)
2-、-S(O)-、-C(O)NH-、-N＝N-、-C(O)NH(CH2)
(1-4)-NHC(O)-；前提是各个L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7形成稳定的二价基团；且所述的Y、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7任选地被一个或多个R取代，且所述的R选自下组：H、-OH、C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基、-OR4、C
1～6
卤代烷基、磺酸基、甲酰基、羧基、-COOR4；条件是各个Y、L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7共同组成化学上稳定的结构；m、n、p、q、r、s和t各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；z选自下组：0、1、2、3、4、5、6；较佳地，z选自下组：1、2或3。2.如权利要求1所述的共药化合物，其特征在于，所述的第一药物基团为如下式II、式II...

【专利技术属性】
技术研发人员：寿建勇，敖翔，江磊，刘胜洋，毛旭东，乔智，谢小平，张建华，
申请(专利权)人：上海轶诺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：