一种由On-DNA芳基卤代物制备芳胺类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种由On

【技术实现步骤摘要】
一种由On-DNA芳基卤代物制备芳胺类化合物的方法


[0001]本专利技术属于编码化合物库
，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基卤代物转化为芳胺类化合物的方法。

技术介绍

[0002]在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库。而且化合物能够通过基因测序的方法进行识别，大幅度地增加了化合物库的大小和合成效率，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在国外制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of Chemical Research,2014,47,1247-1255)。
[0003]DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。在DNA编码分子库药物技术的发展中，DNA编码分子库的合成技术与筛选技术是两个关键点，往往决定着药物筛选的成效。而在DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码分子库的丰富度和可选择性。
[0004]芳香类化合物是有机化合物中的一个重要组成部分，它们广泛地存在于一些天然产物及生物活性分子中。同时芳烃类化合物作为廉价的化工原料被广泛地运用于应用于农药，医药，化工，染料等化学领域。其中，天然产物中常常含有苄基取代的骨架化合物，因此关于这类分子的合成显得尤为重要。
[0005]On-DNA反应需要在一定的反应条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持DNA的稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的反应还需要有较高的产率，而目前公开报道的On-DNA反应仅有几十种，大大限制了DNA编码化合物库技术的应用，通过On-DNA芳基卤素类化合物构建On-DNA芳胺类化合物的方法已经被报道(1.Med.Chem.Commun.,2017,8,1614-1617；2.Chem.Eur.J.,2018,24(8),1795-1800；3.Med.Chem.Commun.,2018,9,1188)。本专利采用一种新的反应体系，提高了芳胺类的使用范围。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种由On-DNA芳基卤代物转化为芳胺类化合物的方法，该方法以On-DNA芳基卤代物为底物，在碱、钯催化剂、配体的作用下，与不同种类的胺类化合物发生反应，转化为On-DNA芳胺类化合物。该方法反应条件温和、选择性高、产率高、后处理简单的优点，适合DNA编码化合物库的生产，能显著提高化合物库分子的多样性。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0008]一种由On-DNA芳基卤代物制备芳胺类化合物的方法，所述反应是以On-DNA芳基卤代化合物为底物，在碱、钯催化剂、配体的作用下，与胺类化合物发生反应生成On-DNA芳胺类化合物；所述On-DNA芳基卤代化合物的结构式为DNA-Ar-X，所述胺类化合物的结构式为：所述On-DNA芳胺类化合物的结构式为
[0009]其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；所述单链或双链的核苷酸链的长度为5～200bp；所述On-DNA芳基卤代物的-X连接于Ar的环上，X选自氯、溴或碘；所述DNA的尺寸为10～200个碱基。
[0010]其中，结构式中的Ar是选自取代的芳环或芳杂环；R1、R2选自氢或分子量1000以下与氨基氮原子直接相连的基团。
[0011]作为优选，所述Ar选自：
[0012][0013]其中，所述Ar上有一个或多个取代基，所述取代基为氢、卤素、羧基、氰基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基中的任意一种或多种的随机组合，所述烷基为C
1-C
20
的直链或支链烷基；所述的烷氧基为C
1-C
20
的直链或支链烷氧基；
[0014]取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基中的一种或多种；
[0015]取代烷氧基的取代基的数量为一个或多个，取代烷氧基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基中的一种或多种。
[0016]作为优选：所述的R1、R2选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；其中，所述烷基为C1～C
20
烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基中的一种或多种；
[0017]所述芳基选自苯基或萘基；取代芳基的取代基的数量为一个或多个，取代芳基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、烷基、卤素取代的烷基、芳杂环基、烷基取代的芳杂环基、胺酰基中的一种或多种；
[0018]所述的芳杂环基是指5～10个的含C、O、S、N等原子构成具有芳香性的单一环状或多个环状基团；所述取代芳杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代芳杂环基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤素取代烷基、环烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、杂环基、烷酰基、羰基、磺酰基、烷基磺酰基中的一种或多种；
[0019]或R1、R2相连形成3-8元饱和杂环。
[0020]作为优选：所述的On-DNA芳基卤代化合物具体选自以下结构：
[0021][0022]作为优选：所述的R1、R2选自氢、C1～C6烷基或芳杂环基，所述的芳杂环基为吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基；所述C1～C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基。
[0023]作为优选：所述的R1、R2选自氢、取代芳杂环基，所述的芳杂环基是指5～10个的C、O、S、N等原子构成具有芳香性的单一环状或多个环状基团；所述取代芳杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代芳杂环基的取代基是相互独立的选自氰基、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、饱和含氮五元杂环基、苯基、卤代苯基、饱和C3～C6环烷基、羰基、磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷酰基中的一种或多种；所述C1～C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述C1～C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基；所述饱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由On-DNA芳基卤代物制备芳胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应是以On-DNA芳基卤代化合物为底物，在碱、钯催化剂、配体的作用下，与胺类化合物发生反应生成On-DNA芳胺类化合物；所述On-DNA芳基卤代化合物的结构式为DNA-Ar-X，所述On-DNA芳胺类化合物的结构式为其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；所述单链或双链的核苷酸链的长度为5～200bp；所述On-DNA芳基卤代物的-X连接于Ar的环上，X是氯、溴或碘；其中，结构式中的Ar是选自取代的芳环或芳杂环；R1、R2选自氢或分子量1000以下与氨基氮原子直接相连的基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Ar选自：其中，所述Ar上有一个或多个取代基，所述取代基为氢、卤素、羧基、氰基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基中的任意一种或多种的随机组合，所述烷基为C
1-C
20
的直链或支链烷基；所述的烷氧基为C
1-C
20
的直链或支链烷氧基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基中的一种或多种；取代烷氧基的取代基的数量为一个或多个，取代烷氧基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的R1、R2选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；其中，所述烷基为C1～C
20
烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基中的一种或多种；所述芳基选自苯基或萘基；取代芳基的取代基的数量为一个或多个，取代芳基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、烷基、卤素取代的烷基、芳杂环基、烷基取代的芳杂环基、胺酰基中的一种或多种；所述的芳杂环基是指5～10个的含C、O、S、N等原子构成具有芳香性的单一环...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，黄玉，宋超，刘观赛，万金桥，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：