一种光促进的on-DNA自由基反应合成DNA编码硒醚类化合物的方法技术

一种光促进的on

【技术实现步骤摘要】
一种光促进的on
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DNA自由基反应合成DNA编码硒醚类化合物的方法


[0001]本专利技术属于DNA编码化合物库
，具体涉及一种通过可见光促进的电子给受体复合物转电子的策略，实现DNA编码富电子芳香烃类化合物的活化，完成小分子二硒醚与DNA编码芳香烃的双自由基偶联反应，发展一类DNA编码硒醚类化合物的合成新方法。

技术介绍

[0002]DNA编码化合物库概念(美国Scripps研究所的SydneyBrenner和RichardLerner教授，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992，89，5381)提出以来，在建库策略和新药筛选上面都取得了极大的进展，但DNA兼容的化学方法的发展仍然是制约该技术的瓶颈。由于DNA必须在水相中才能稳定存在、浓度极低、对pH、温度、金属离子、氧化还原试剂等都比较敏感，造成on
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DNA兼容化学反应类型不足、化合物结构覆盖率低。因此，解决DNA水溶性及浓度低带来的反应活性不足的问题，发展条件温和、种类多样的on
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DNA兼容化学反应具有应用前景。目前，可以发生的DNA编码化合物库合成反应主要是胺类化合物参与的水相反应。已成功应用于DNA编码化合物库构建的反应包括：酸胺缩合反应、还原胺化反应、亲核取代反应、交叉偶联反应、环加成反应、氧化还原反应(弱氧化还原剂)、Suzuki
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Miyaura反应等，此类反应均在水相中进行，有机物的溶解性影响了反应底物的普适性，进而影响DNA编码化合物库化合物的种类。
[0003]光促进的自由基反应具有条件极为温和、低浓度下反应活性高的特点，不少研究团队也尝试采用此类反应来发展DNA编码化合物库的构建反应。继DavidLiu小组首次报道了金属Ru作为光催化剂，可见光促进的叠氮化合物还原为胺的反应(Nat.Chem.2011，3，146)以来，辉瑞、Molander小组与GSK合作、药明康德等研究团队及公司发展了多种可见光促进的自由基反应(ChemMedChem2018，13，2159；J.Am.Chem.Soc.2019，141，3723；Org.Lett.2020，22，1046；CN111909232A)，上述DNA编码化合物库自由基构建反应可以解决on
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DNA原料浓度极低带来的反应性不足的问题，但均需要金属光催化剂的参与下及水相条件才能完成，金属残留可能会影响DNA的回收及DNA编码化合物库的筛选结果，有机物在水相中的溶解性会影响到反应底物的普适性。2019年，美国Scripps研究所的Dawson和Baran教授发展了一类基于树脂可逆吸附的有机相DNA编码化合物构建方法(J.Am.Chem.Soc.2019，141，9998；Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，7377)，完成了脱羧自由基偶联反应、电化学促进的C
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N键构建反应、还原胺化反应及各种C
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S键构建反应。解决了DNA无法在有机溶剂中稳定存在的问题，拓展了有机底物的普适性。
[0004]本项目提供一种有机溶剂条件下的，可见光促进的、基于电子给受体复合物转电子的自由基偶联反应的DNA编码硒醚类化合物的合成新方法。该方法采用离子交换树脂固载on
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DNA富电子芳香烃，在有机溶剂中，在一定波长光地促进下完成二硒醚的on
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DNA自由基偶联反应，合成DNA硒醚类化合物。该方法解决了on
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DNA原料浓度极低造成的反应活性不足的问题和水相有机原料溶解性不足的问题，反应过程无过渡金属光催化剂参与、条件温
和、操作方便、底物普适性好、产物收率高。该方法的发展对反应原料的溶解性、DNA原料极低造成的反应活性不足及光催化反应带来的金属残留问题提供了有效的解决方案，为DNA编码化合物库的合理化构建提供一种新的、有工业化应用前景的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种有机溶剂条件下，可见光促进的式(III)所示的DNA 编码硒醚类化合物的合成新方法。
[0006]具体的技术方案如下：
[0007][0008]1)将结构为式(I)的DNA编码芳香烃化合物固载在树脂上，有机溶剂洗涤；
[0009]2)将固载的DNA编码芳香烃化合物(摩尔浓度为0.1
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0.2mM)、结构为式 (II)的二硒醚(摩尔浓度为10
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1500mM)溶于有机溶剂中，在一定波长的光照射下，于0
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80℃下反应5
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24小时，除掉反应溶剂，洗涤多次；
[0010]3)加入Elute buffer将结构为式(III)的DNA编码硒醚类化合物洗脱，沉淀并离心产物，获得结构为式(III)的DNA编码硒醚类化合物。
[0011]其中：
[0012]所述的式(I)所示DNA编码芳香烃化合物为含有一段DNA序列的胺类化合物与含有羧基的富电子芳香烃通过酰胺键进行连接所得到的式(I)所示的 DNA编码芳香烃化合物；
[0013]所述DNA是经由人工修饰的/未修饰的核苷酸单体聚合得到的双链核苷酸序列。
[0014]具体的：
[0015]所述的式(I)所示富电子芳香烃为含有一个或者多个供电子基团的苯、取代苯、芳杂环及取代芳杂环；其中供电子基团包括羟基、C1～C6烷氧基、C1～ C6环烷氧基、胺基、取代胺基、巯基、甲基、乙基、C3～C10直链及支链烷基及环烷基；取代苯可以是单取代苯也可以是多取代苯，取代基可以是甲基、乙基、 C3～C6烷基及环烷基、乙烯基、氟、氯、甲氧基、胺基、乙酰氧基(
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OAc)、酯基(
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OCOR)、胺酰基(
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NHCOR)；芳杂环可以为单取代也可以是多取代的呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、萘，芳杂环上的取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、烯基、炔基、氟、氯、甲氧基、胺基、羟基、巯基、乙酰氧基(
‑ꢀ
OAc)、酯基(
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OCOR)、胺酰基(
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NHCOR)；
[0016]所述的结构为式(II)的二硒醚为苯基、取代苯基、杂芳香基、烷基取代的二硒醚，其中取代苯基可以是单取代苯基也可以是多取代苯基，取代基可以是取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、腈基、醛基、乙酰基、烷基酮基、酯基、酰胺基、甲氧基、胺基、羟基、巯基、烯基、炔基、苯基；杂芳香基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、萘基、喹啉基、二嗪基、三嗪基；烷基为甲基、乙基、苄基、羟甲基、C3～C10的直链和支链烷基、C3～C8的环烷基及取代环烷基、苄基、烯丙基；
[0017]所述的有机溶剂为N，N
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二甲基甲酰胺、N，N
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二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、 N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(III)所示的DNA编码硒醚类化合物的合成方法，其特征在于：1)将式(I)所示的DNA编码芳香烃化合物固载，用一种有机溶剂洗涤；2)将固载的DNA编码芳香烃化合物(摩尔浓度为0.1
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0.2mM)、结构为式(II)的二硒醚(摩尔浓度为10
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1500mM)加入到有机溶剂中，在波长范围为365nm
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650nm的单波长LED光及白光的照射下，于0
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80℃下反应5
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24小时，除掉反应溶剂，洗涤多次；3)加入Elutebuffer将结构为式(III)的DNA编码硒醚化合物洗脱，沉淀并离心产物，获得结构为式(III)所示的DNA编码硒醚化合物。其中：所述的式(I)所示DNA编码芳香烃化合物为含有一段DNA序列的胺类化合物与含有羧基的富电子芳香烃通过酰胺键进行连接所得到的式(I)所示的DNA编码芳香烃化合物；所述DNA是经人工修饰的/未修饰的核苷酸单体聚合得到的双链核苷酸序列。所述的式(I)所示富电子芳香烃为含有一个或者多个供电子基团的苯、取代苯、芳杂环及取代芳杂环；其中供电子基团包括羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6环烷氧基、胺基、取代胺基、巯基、甲基、乙基、C3～C10直链及支链烷基及环烷基；取代苯可以是单取代苯也可以是多取代苯，取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、乙烯基、氟、氯、甲氧基、胺基、乙酰氧基(
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OAc)、酯基(
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OCOR)、胺酰基(
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NHCOR)；芳杂环可以为单取代也可以是多取代的呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、萘，芳杂环上的取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、烯基、炔基、氟、氯、甲氧基、胺基、羟基、巯基、乙酰氧基(
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OAc)、酯基(
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OCOR)、胺酰基(
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NHCOR)；所述的结构为式(II)的二硒...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学景，林碧真，鄢明，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：