靶向PRMT5的化合物制造技术

本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向PRMT5的化合物
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]根据37 CFR 1.57以及细则4.18和20.6，在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中标识了对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式并入，包括2019年4月2日提交的美国临时专利申请62/828,282、2019年7月23日提交的62/877,411和2019年12月11日提交的62/946,649。

技术介绍


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还公开了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。
[0004]描述
[0005]在哺乳动物中，蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase，PRMT)的七条β
‑
链家族中存在九种酶，命名为PRMT1
‑
9。这些PRMT基于它们产生的不同甲基精氨酸衍生物进一步分为三种类型：I型PRMT(PRMT1
‑
4、6和8)催化单甲基精氨酸(MMA)和非对称二甲基精氨酸(ADMA)的产生；II型PRMT(PRMT5和9)催化MMA和对称二甲基精氨酸(SDMA)的产生；以及III型酶(PRMT7)仅催化MMA残基的产生。

技术实现思路

[0006]本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0007]本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0008]这些是下文更详细描述的其他实施方案。
具体实施方式
[0009]PRMT5是II型蛋白质精氨酸甲基转移酶，其催化组蛋白和非组蛋白底物中的SDMA修饰，包括运动神经元存活(SMN)复合物的三个亚基(SmB、SmD1和SmD3)。这些蛋白质是剪接体机制的必需组分(参见Friesen等人，Molecular and Cellular Biology(2001)21(24):8289
‑
8300；Matera等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology(2014)14:108
‑
121；以及Meister等人，Current Biology(2001)11(24):1990
‑
1994)，并且PRMT5耗尽触发成人造血区室中的异常剪接(Bezzi等人，Genes&Development(2013)27:1903
‑
1916；Koh等人，Nature(2015)523:96
‑
100；以及Liu等人，J.Clin.Invest.(2015)125(9):3532
‑
3544)。
[0010]PRMT5在多种人癌症中过表达，包括几种血液恶性肿瘤诸如淋巴瘤和白血病(Yang等人，Nature Reviews Cancer(2013)13:37
‑
50和Chung等人，J.Biol.Chem.(2013)288
(49):35534
‑
35547)，以及肝癌(Jiang等人，Cancer Medicine(2018)7(3):869
‑
882)、肺癌(Wei等人，Cancer Science(2012)103(9):1640
‑
1650)、乳腺癌(Power等人，Cancer Research(2011)71(16):5579
‑
5587)和结肠直肠癌(Cho等人，The EMBO Journal(2012)31:1785
‑
1797)。增强的PRMT5表达与肝细胞癌(HCC)患者的总体生存降低和复发率更高相关(Jiang等人，Cancer Medicine(2018)7(3):869
‑
882)。用shRNA敲低PRMT5表达可防止Huh
‑
7和SK
‑
Hep1 HCC细胞中的细胞增殖和集落形成。在HCC的小鼠异种移植模型中，该方法可导致肿瘤消退。
[0011]PRMT5的抑制已显示在淋巴瘤(Chan
‑
Penebre等人，Nature Chemical Biology(2015)11:432
‑
437)、MLL重排的急性白血病模型(Kaushik等人，Leukemia(2018)32:499
‑
509)和几种其他类型的白血病(Tarighat等人，Leukemia(2016)30:789
‑
799)中产生体外抗肿瘤活性。此外，缺乏MTAP(在约15％的所有人癌症中缺失的甲硫氨酸补救途径中的关键酶)的细胞可比MTAP野生型细胞对PRMT5耗尽更敏感(Kryukov等人，Science(2016)351(6278):1214
‑
1218；Marjon等人，Cell Report(2016)15(3):574
‑
587；以及Mavravis等人，Science(2016)351(6278):1208
‑
1213)。PRMT5的小分子抑制剂已显示，与表达MTAP蛋白的同基因对应物相比，MTAP无效癌细胞系的细胞活力优先受损，使得PRMT5在多种癌症谱系中具有潜在的脆弱性。
[0012]定义
[0013]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
[0014]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：其中：B1为任选地取代的任选地取代的任选地取代的或任选地取代的其中X1为N或CR
C1
；X2为N或CR
C2
；X3为N或CR
C3
；X4为N或CR
C4
；X5为N或CR
C5
；并且R
C1
、R
C2
、R
C3
、R
C4
和R
C5
独立地为氢、卤素或未取代的C1‑4烷基；R
1B
、R
1C
、R
1D
和R
1E
独立地为氢、卤素、羟基、未取代的C1‑4烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C3‑
C6环烷基、未取代的C1‑4烷氧基或NR
A1
R
A2
；并且R
A1
和R
A2
独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4烷氧基和
‑
C(＝O)R
C6
，其中R
C6
为氢、未取代的C1‑4烷基或未取代的C3‑4单环环烷基；R1为氢或未取代的C1‑4烷基；R
2A
为氢或未取代的C1‑4烷基；R
2B
为卤素、OH、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基或
‑
O
‑
C(＝O)
‑
CH(R1’
)
‑
NH2，其中R1’
为H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2‑
CH(CH3)2或
‑
CH(CH3)
‑
CH(CH3)2；R
3A
为氢、未取代的或取代的C1‑4烷基、未取代的或取代的C2‑4烯基或者未取代的或取代的C2‑4炔基，其中当所述C1‑4烷基、所述C2‑4烯基和所述C2‑4炔基为取代的时，它们各自独立地被1个或多个氟取代；R
3B
为卤素、OH、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基或
‑
O
‑
C(＝O)
‑
CH(R
1”)
‑
NH2，其中R
1”为H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2‑
CH(CH3)2或
‑
CH(CH3)
‑
CH(CH3)2；R
4A
为
‑
(CR
D1
R
E1
)(CR
D2
R
E2
)n
‑
R
F1
、
‑
(CR
G1
R
H1
)
‑
O
‑
R
J1
、
‑
O
‑
(CR
K1
R
L1
)
‑
R
M1
或
‑
(CR
N1
R
O1
)p
‑
R
P1
；其中R
D1
、R
E1
、R
D2
和R
E2
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑3烷基；n为0或1；并且R
F1
为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者R
D1
和R
E1
与R
D1
和R
E1
所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；并且R
D2
和R
E2
独立地
选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑3烷基；n为1；并且R
F1
为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者R
D1
和R
E2
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑3烷基；R
E1
和R
D2
与R
E1
和R
D2
所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环；n为1；并且R
F1
为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者R
D1
和R
E2
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素和羟基；R
E1
和R
D2
一起形成双键；n为1；并且R
F1
为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；R
G1
、R
H1
、R
K1
、R
L1
、R
N1
和R
O1
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑3烷基；R
J1
和R
M1
独立地为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基或者未取代的或取代的杂环基；R
P1
为未取代的或取代的杂芳基；并且p为3或4；R
4B
为氢、卤素、氰基、叠氮基、
‑
C(＝O)NH2、未取代的或取代的C1‑4烷基、未取代的或取代的C2‑4烯基、未取代的或取代的C2‑4炔基或者未取代的或取代的C3‑
C4环烷基，其中当所述C1‑4烷基为取代的时，所述C1‑4烷基被1个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、OH、OCH3和氰基，并且其中当所述C2‑4烯基为取代的时，所述C2‑4烯基独立地被1个或多个卤素取代；Z1为CR
5A
R
5B
、O、S或N(未取代的C1‑4烷基)；R
5A
和R
5B
独立地为氢、卤素、氰基或者未取代的或取代的C1‑4烷基，其中当所述C1‑4烷基为取代的时，所述C1‑4烷基被1个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氟和羟基；或者R
5A
和R
5B
与R
5A
和R
5B
所连接的碳一起形成任选地被一个或两个卤素取代的双键，R
5A
和R
5B
与R
5A
和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的环丙基，或者R
5A
和R
5B
与R
5A
和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的或取代的氧杂环丁烷，其中当所述氧杂环丁烷为取代的时，所述氧杂环丁烷独立地被1个或2个卤素取代；或者R
2A
和R
2B
与R
2A
和R
2B
所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基；或者R
3A
和R
3B
与R
3A
和R
3B
所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基；或者R
4B
和R
3B
与R
4B
和R
3B
所连接的碳一起形成未取代的氧杂环丁烷；或者R
4B
和R
5B
与R
4B
和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的环丙基；或者R1和R
5B
与R1和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的环丙基；或者当Z1为O时，则R
2B
和R
4B
经由以下部分连接：
‑
(CH2)y
‑
O
‑
，其中y为1或2；其中R
E3
为氢或未取代的C1‑7烷基或
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为CR
5A
R
5B
。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
各自为氢。4.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
中的至少一者为卤素。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
各自为卤素。6.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
中的至少一者为氰基。7.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
中的至少一者为未取代的C1‑4烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
中的一者为未取代的C1‑4烷基；并且R
5A
和R
5B
中的另一者为氢。9.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
中的至少一者为被1个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的取代C1‑4烷基：氟和羟基。10.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
与R
5A
和R
5B
所连接的碳一起形成任选地被一个或两个卤素取代的双键。11.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
与R
5A
和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的环丙基。12.根据权利要求2所述的化合物，其中R
5A
和R
5B
与R
5A
和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的或取代的氧杂环丁烷，其中当所述氧杂环丁烷为取代的时，所述氧杂环丁烷独立地被1个或2个卤素取代。13.根据权利要求2所述的化合物，其中R
4B
和R
5B
与R
4B
和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的环丙基。14.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R
5B
与R1和R
5B
所连接的碳一起形成未取代的环丙基。15.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为S。16.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为N(未取代的C1‑4烷基)。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R
2A
为氢。18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R
2A
为未取代的C1‑4烷基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R
2B
为OH。20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R
2B
为
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基。21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R
2B
为
‑
O
‑
C(＝O)
‑
CH(R1’
)
‑
NH2，其中R1’
为H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2‑
CH(CH3)2或
‑
CH(CH3)
‑
CH(CH3)2。22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R
2B
为卤素。23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R
2A
和R
2B
与R
2A
和R
2B
所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基。24.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为O；并且R
2B
和R
4B
经由以下部分连接：
‑
(CH2)y
‑
O
‑
，其中y为1或2；，其中y为1或2；其中R
E3
为氢或未取代的C1‑7烷
基或25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
为氢。26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
为未取代的C1‑4烷基。27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
为被1个或多个氟取代的取代C1‑4烷基。28.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
为未取代的C2‑4烯基。29.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
为被1个或多个氟取代的取代C2‑4烯基。30.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
为未取代的C2‑4炔基。31.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
为被1个或多个氟取代的取代C2‑4炔基。32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R
3B
为OH。33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R
3B
为
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基。34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R
3B
为
‑
O
‑
C(＝O)
‑
CH(R
1”)
‑
NH2，其中R
1”为H、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2‑
CH(CH3)2或
‑
CH(CH3)
‑
CH(CH3)2。35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R
3B
为卤素。36.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
3A
和R
3B
与R
3A
和R
3B
所连接的碳一起形成3、4或5元单环环烷基或者3、4或5元单环杂环基。37.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R
4B
和R
3B
与R
4B
和R
3B
所连接的碳一起形成未取代的氧杂环丁烷。38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R
4A
为
‑
(CR
D1
R
E1
)(CR
D2
R
E2
)n
‑
R
F1
。39.根据权利要求38所述的化合物，其中n为0。40.根据权利要求39所述的化合物，其中R
D1
和R
E1
各自为氢。41.根据权利要求39所述的化合物，其中R
D1
和R
E1
中的至少一者为氢。42.根据权利要求39或41所述的化合物，其中R
D1
和R
E1
中的至少一者为卤素。43.根据权利要求39或41所述的化合物，其中R
D1
和R
E1
中的至少一者为羟基。44.根据权利要求39或41所述的化合物，其中R
D1
和R
E1
中的至少一者为未取代的C1‑3烷基。45.根据权利要求38所述的化合物，其中n为1。46.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
、R
E1
、R
D2
和R
E2
各自为氢。47.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
、R
E1
、R
D2
和R
E2
中的至少一者为氢。48.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
、R
E1
、R
D2
和R
E2
中的至少一者为卤素。49.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
、R
E1
、R
D2
和R
E2
中的至少一者为羟基。50.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
、R
E1
、R
D2
和R
E2
中的至少一者为未取代的C1‑3烷基。51.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
和R
E1
与R
D1
和R
E1
所连接的碳合在一起以形成
未取代的环丙基环；并且R
D2
和R
E2
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑3烷基。52.根据权利要求51所述的化合物，其中R
D2
和R
E2
各自为氢。53.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
和R
E2
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑3烷基；并且R
E1
和R
D2
与R
E1
和R
D2
所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环。54.根据权利要求45所述的化合物，其中R
D1
和R
E2
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑3烷基；并且R
E1
和R
D2
与R
E1
和R
D2
所连接的碳合在一起以形成未取代的环丙基环。55.根据权利要求53至54中任一项所述的化合物，其中R
D1
和R
E2
各自为氢。56.根据权利要求38至55中任一项所述的化合物，其中R
F1
为未取代的或取代的芳基。57.根据权利要求38至55中任一项所述的化合物，其中R
F1
为未取代的或取代的杂芳基。58.根据权利要求38至55中任一项所述的化合物，其中R
F1
为未取代的或取代的杂环基。59.根据权利要求38至55所述的化合物，其中R
F1
为苯基或吡啶基。60.根据权利要求38至55所述的化合物，其中R
F1
为喹啉基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉
‑4‑
酮、喹喔啉、异喹啉、噌啉、萘啶、苯并咪唑或苯并噻唑。61.根据权利要求56至60中任一项所述的化合物，其中R
F1
被一个、两个或三个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、氰基、未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、未取代的单环C3‑6环烷基、任选地取代的C
‑
羧基、任选地取代的N
‑
酰氨基、氨基、单取代胺、二取代胺、
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
未取代的C1‑8烷基、

【专利技术属性】
技术研发人员：科恩，
申请(专利权)人：阿里戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：