作为STING调节剂的经修饰的环状二核苷化合物制造技术

本文提供了式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物以及其合成方法。本文还提供了用式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。疗疾病和/或病症的方法。疗疾病和/或病症的方法。疗疾病和/或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为STING调节剂的经修饰的环状二核苷化合物
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]在例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有申请均据此以引用方式在37 CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年5月9日提交的美国临时申请62/845703和2020年2月25日提交的62/981475。

技术介绍


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包含本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物以及其合成方法。本文还公开了用式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。
[0004]描述
[0005]先天免疫应答包括一系列细胞传感器和信号通路，其响应于宿主暴露于微生物病原体(例如，病毒、细菌和真菌)而激活宿主的防御机制。暴露于细胞内DNA和/或DNA病原体可触发可刺激宿主防御机制的先天免疫应答的激活。

技术实现思路

[0006]本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所公开的其他实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所公开的又其他实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0007]本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐。
[0008]本文所述的一些实施方案涉及治疗受试者中受益于调节STING的疾病或病症的方法，该方法可包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗受试者中受益于调节STING的疾病或病症。
[0009]本文所公开的一些实施方案涉及在受试者中治疗能够受益于调节STING的炎性病症、感染性疾病、病毒性疾病和/或癌症的方法，该方法可包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗能够受益于调节STING的炎性病症、感染性疾病、病毒性疾病和/或癌症。
[0010]本文所公开的一些实施方案涉及用于在受试者中诱导免疫应答的方法，该方法可
包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于诱导免疫应答。
[0011]本文所公开的一些实施方案涉及用于在细胞中诱导STING依赖性I型干扰素产生的方法，该方法可包括使该细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于诱导STING依赖性I型干扰素产生。
[0012]本文所公开的一些实施方案涉及用于激活细胞中STING受体的方法，该方法可包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于激活STING受体。
[0013]这些是下文更详细描述的其他实施方案。
附图说明
[0014]图1示出了在两种不同给药水平下使用化合物1
‑
10b的结肠癌研究的结果。
[0015]图2示出了在两种不同给药水平下使用化合物1
‑
13的结肠癌研究的结果。
[0016]图3示出了在两个不同剂量水平下使用化合物1
‑
1的结肠癌研究的结果。
[0017]图4示出了使用化合物1
‑
10b以及CTLA
‑
4的结肠癌研究的结果。
具体实施方式
[0018]cGAS(环状GMP
‑
AMP合酶)感测胞质溶胶中的外来双链DNA并通过CDN(环状二核苷酸)2'3'cGAMP的产生激活STING(干扰素基因刺激剂，也称为MITA、MPYS、ERIS或TMEM173)。STING是定位于内质网的跨膜蛋白，其响应于环状二核苷酸(CDN)的直接结合而发生构象变化。这继而触发涉及TBK1(TANK结合激酶1)和IRF3(干扰素调节因子3)磷酸化的信号级联，导致I型干扰素基因的表达以及IFN
‑
β和其他细胞因子的产生(诸如并且导致促炎性细胞因子(IL
‑
1a、IL
‑
1β、IL
‑
2、IL
‑
6、TNF
‑
a等)的产生)。该途径可用于癌症免疫疗法，其中将合成STING激动剂瘤内注射。在STING途径接合后，干扰素的表达导致树突状细胞成熟，这继而引发活化的CD8 T细胞攻击肿瘤细胞。
[0019]定义
[0020]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
[0021]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代
的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种选自式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐：其中：环A
1A
、环A
1B
和环A
1C
独立地选自由以下项组成的组：环A
2A
、环A
2B
和环A
2C
独立地选自由以下项组成的组：B
1A
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基或任选地取代的[5,6]二环杂环基，并且其中B
1A
附
接到环A
1A
的1'位；B
2A
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基或任选地取代的[5,6]二环杂环基，并且其中B
2A
附接到环A
2A
的1'位；B
1B
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基或任选地取代的[5,6]二环杂环基，并且其中B
1B
附接到环A
1B
的1'位；B
2B
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基或任选地取代的[5,6]二环杂环基，并且其中B
2B
附接到环A
2B
的1'位；B
1C
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基或任选地取代的[5,6]二环杂环基，并且其中B
1C
附接到环A
1C
的1'位；B
2C
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基或任选地取代的[5,6]二环杂环基，并且其中B
2C
附接到环A
2C
的1'位；X
1A
、X
3A
、X
1B
、X
3B
、X
1C
和X
3C
独立地为OH、O
‑
、SH、S
‑
、O(未取代的C1‑4烷基)、S(未取代的C1‑4烷基)、O
‑
CH2‑
O
‑
C(＝O)
‑
(未取代的C1‑4烷基)、S
‑
CH2‑
O
‑
C(＝O)
‑
(未取代的C1‑4烷基)、O
‑
CH2‑
O
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)、S
‑
CH2‑
O
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)、X
2A
、X
4A
、X
2B
、X
4B
、X
2C
和X
4C
独立地为O或S；R
1A
为氢或卤素，并且其中R
1A
附接到环A
1A
的2'位；R
2A
选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、未取代的C1‑4烷氧基和并且其中R
2A
附接到环A
1A
的2'位，并且当R
2A
为时，则*指示与环A
1A
的4'位的附接点；R
3A
为氢或卤素，并且其中R
3A
附接到环A
2A
的3'位；R
4A
选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑4烷氧基，并且其中R
4A
附接到环A
2A
的3'位；R
5A
为氢，并且其中R
5A
附接到环A
2A
的4'位；或者R
4A
和R
5A
合在一起形成其中每个*指示与环A
2A
的附接点；R
1B
为氢或卤素，其中R
1B
附接到环A
1B
的3'位；R
2B
选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑4烷氧基，并且其中R
2B
附接到环A
1B
的3'位；R
3B
为氢或卤素，并且其中R
3B
附接到环A
2B
的3'位；R
4B
选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基和未取代的C1‑4烷氧基，并且其中R
4B
附接到环A
2B
的3'位；R
5B
为氢，并且其中R
5B
附接到环A
1B
的4'位；
R
6B
为氢，并且其中R
6B
附接到环A
1B
的4'位；或者R
2B
和R
5B
合在一起形成其中每个*指示与环A
1B
的附接点；R
4B
和R
6B
合在一起形成其中每个*指示与环A
2B
的附接点；R
1C
为氢或卤素，其中R
1C
附接到环A
1C
的2'位；R
2C
选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、未取代的C1‑4烷氧基和并且其中R
2C
附接到环A
1C
的2'位，并且当R
2C
为时，则*指示与环A
1C
的4'位的附接点；R
3C
为氢或卤素，其中R
3C
附接到环A
2C
的2'位；并且R
4C
选自由以下项组成的组：氢、卤素、羟基、未取代的C1‑4烷氧基和并且其中R
4C
附接到环A
2C
的2'位，并且当R
4C
为时，则*指示与环A
2C
的4'位的附接点；并且前提条件是当所述化合物具有式(I)的结构；环A
1A
为环A
2A
为B
1A
为腺嘌呤或鸟嘌呤；B
2A
为腺嘌呤或鸟嘌呤时；则X
1A
和X
3A
中的至少一者为SH或S
‑
；或者则X
2A
和X
4A
中的至少一者为S；前提条件是当所述化合物具有式(I)的结构；环A
1A
为环A
2A
为X
1A
和X
3A
为OH或O
‑
；并且X
2A
和X
4A
为O时；则B
1A
和B
2A
中的至少一者不选自腺嘌呤和鸟嘌呤；
前提条件是当所述化合物具有式(II)的结构；环A
1B
为环A
2B
为B
1B
为腺嘌呤或鸟嘌呤；B
2B
为腺嘌呤或鸟嘌呤时；则X
1B
和X
3B
中的至少一者为SH或S
‑
；或者则X
2B
和X
4B
中的至少一者为S；前提条件是当所述化合物具有式(II)的结构；环A
1B
为环A
2B
为X
1B
和X
3B
为OH或O
‑
；并且X
2B
和X
4B
为O时；则B
1B
和B
2B
中的至少一者不选自腺嘌呤和鸟嘌呤；前提条件是当所述化合物具有式(III)的结构；环A
1C
为环A
2C
为B
1C
为腺嘌呤或鸟嘌呤；B
2C
为腺嘌呤或鸟嘌呤时；则X
1C
和X
3C
中的至少一者为SH或S
‑
；或者则X
2C
和X
4C
中的至少一者为S；前提条件是当所述化合物具有式(III)的结构；环A
1C
为环A
2C
为X
1C
和X
3C
为OH或O
‑
；并且X
2C
和X
4C
为O时；则B
1C
和B
2C
中的至少一者不选自腺嘌呤和鸟嘌呤。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A
1A
为4.根据权利要求2所述的化合物，其中环A
1A
为5.根据权利要求2所述的化合物，其中环A
1A
为6.根据权利要求2所述的化合物，其中环A
1A
为7.根据权利要求2所述的化合物，其中环A
1A
为8.根据权利要求2所述的化合物，其中环A
1A
为9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中环A
2A
为10.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中环A
2A
为11.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中环A
2A
为12.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中环A
2A
为13.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中环A
2A
为
14.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中环A
2A
为15.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中环A
2A
为16.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物，其中B
1A
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基。17.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物，其中B
1A
为任选地取代的[5,6]二环杂环基。18.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物，其中B
1A
为任选地取代的嘌呤碱基。19.根据权利要求2至18中任一项所述的化合物，其中B
2A
为任选地取代的[5,6]二环杂芳基。20.根据权利要求2至18中任一项所述的化合物，其中B
2A
为任选地取代的[5,6]二环杂环基。21.根据权利要求2至18中任一项所述的化合物，其中B
2A
为任选地取代的嘌呤碱基。22.根据权利要求18或21所述的化合物，其中所述任选地取代的嘌呤碱基为腺嘌呤或鸟嘌呤。23.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物，其中B
1A
选自由以下项组成的组：选自由以下项组成的组：24.根据权利要求2至18或23中任一项所述的化合物，其中B
2A
选自由以下项组成的组：
25.根据权利要求2至24中任一项所述的化合物，其中R
1A
为氢。26.根据权利要求2至24中任一项所述的化合物，其中R
1A
为卤素。27.根据权利要求2至26中任一项所述的化合物，其中R
2A
为氢。28.根据权利要求2至26中任一项所述的化合物，其中R
2A
为卤素。29.根据权利要求2至26中任一项所述的化合物，其中R
2A
为羟基。30.根据权利要求2至26中任一项所述的化合物，其中R
2A
为未取代的C1‑4烷氧基。31.根据权利要求2至26中任一项所述的化合物，其中R
2A
为其中R
2A
附接到环A
1A
的2'位，并且*指示与环A
1A
的4'位的附接点。32.根据权利要求2至31中任一项所述的化合物，其中R
3A
为氢。33.根据权利要求2至31中任一项所述的化合物，其中R
3A
为卤素。34.根据权利要求2至33中任一项所述的化合物，其中R
4A
为氢。35.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂尼德，
申请(专利权)人：阿里戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：