双环和三环化合物制造技术

本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环和三环化合物
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]根据37 CFR 1.57以及细则4.18和20.6，在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中标识了对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式并入，包括2019年4月17日提交的美国临时专利申请号62/835301。
[0003]对序列表的引用
[0004]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为创建于2020年4月15日、大小为大约2kb的名称为ALIG025.txt的文件提供。电子格式的序列表的信息全文以引用方式并入本文。

技术介绍


[0005]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还公开了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。
[0006]描述
[0007]乙型肝炎病毒(HBV)为DNA病毒和嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科的成员。HBV在世界范围内感染超过3亿，并且为肝癌和肝病诸如慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的致病原。虽然存在通过增强免疫系统或减慢HBV病毒的复制用于治疗HBV的经批准的药物，但由于与经批准的药物中的每一种相关联的缺点，HBV仍然是一个问题。

技术实现思路

[0008]本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0009]本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
[0011]本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV复制的用途。
[0012]这些是下文更详细描述的其他实施方案。
具体实施方式
[0013]HBV为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA，并且被分类为八种基因型，即A至H。HBV复制途径已被更详细地研究。T.J.Liang，Hepatology(2009年)，第49卷(增刊5)：第S13
‑
S21页。复制的一部分包括形成共价闭合环状(cccDNA)形式。cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。HBV可为急性和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。
[0014]HBV可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液
‑
血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV表面抗原(HBsAg)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈HBV和/或HDV感染。相反，药物抑制病毒的复制。
[0015]丁型肝炎病毒(HDV)也为嗜肝病毒科病毒中的DNA病毒。HDV仅在HBV存在时才能繁殖。HDV的传播途径类似于HBV的那些。HDV的传播可经由与HBV同时感染(共感染)或除了慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的HBV感染相比，HDV的重叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有治疗或疫苗用于丁型肝炎。
[0016]定义
[0017]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
[0018]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟烷基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨甲酰基、N
‑
氨甲酰基、O
‑
硫代氨甲酰基、N
‑
硫代氨甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、C
‑
酰氨基(烷基)、异氰酸根、硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团、二取代的氨基基团、未取代的C
‑
酰氨基(C1‑3烷基)、
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
OH、
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
(未取代的烷氧基)、
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
(未取代的C
‑
羧基)、
‑
O
‑
(C1‑3烷基)
‑
O
‑
(未取代的C
‑
酰氨基)、
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
NH2、
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
NH(未取代的C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：其中：n为0或1；Z1为
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OCH2C(＝O)
‑
、
‑
CH＝CHC(＝O)
‑
或
‑
CH(CF3)
‑
；R1选自由以下项组成的组：任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1‑4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)；R2选自由以下项组成的组：
‑
C(＝O)NR
10
R
11
、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1‑4烷基)、任选地取代的环烯基(C1‑4烷基)、任选地取代的芳基(C1‑4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)；R3选自由以下项组成的组：氢、未取代的C1‑4烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1‑4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)；或者R2和R3连同R2和R3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基或任选地取代的9至14元螺环杂环基；R4和R5独立地选自由以下项组成的组：氢、未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1‑4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)；R6和R7独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、任选地取代的C3‑4环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1‑4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)；或者R4和R5连同R4和R5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3‑6环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基；或者R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3‑6环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基；或者R4和R6连同R4和R6各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5‑7环烷基或任选地取代的5至7元单环杂环基；或者R5和R7连同R5和R7各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5‑7环烷基或任选地取代的5至7元单环杂环基；
R8和R9独立地选自由以下项组成的组：氢、未取代的C1‑4烷基和未取代的C1‑4卤代烷基；或者R8和R9连同R8和R9所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3‑4环烷基、任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷；并且R
10
和R
11
独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1‑8烷基、任选地取代的C2‑6烯基、任选地取代的C2‑6炔基、任选地取代的C3‑8环烷基、任选地取代的C3‑
10
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1‑4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)和任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)；或者R
10
和R
11
连同R
10
和R
11
所附接的氮合在一起形成任选地取代的4至8元单环杂环基或任选地取代的7至12元双环杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为
‑
C(＝O)
‑
。4.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
。5.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为
‑
O
‑
C(＝O)
‑
。6.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为
‑
OCH2C(＝O)
‑
。7.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为
‑
CH＝CHC(＝O)
‑
。8.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为
‑
CH(CF3)
‑
。9.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的芳基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为任选地取代的苯基。12.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂芳基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为任选地取代的单环杂芳基。14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为任选地取代的双环杂芳基。15.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂环基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1为任选地取代的单环杂环基。17.根据权利要求15所述的化合物，其中R1为任选地取代的双环杂环基。18.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的芳基(C1‑4烷基)。19.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的苄基。20.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)。21.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)。22.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0；并且R1为其中环A1为任选地取代的双环杂芳基或任选地取代的双环杂环基。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氘、卤素、氰基、未取代的C1‑6烷基、未取代的C1‑6卤代烷基、未取代的C1‑6烷氧基、未取代的C1‑6卤代烷氧基、未取代的酰基、未取代的C
‑
酰氨基、未取代的磺
酰基、未取代的氨基、单取代胺和二取代胺。24.根据权利要求23所述的化合物，其中环A1为任选地取代的双环杂芳基。25.根据权利要求24所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮双环杂芳基。26.根据权利要求25所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮9元双环杂芳基。27.根据权利要求25所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮10元双环杂芳基。28.根据权利要求23所述的化合物，其中环A1为任选地取代的双环杂环基。29.根据权利要求28所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮双环杂环基。30.根据权利要求29所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮9元双环杂环基。31.根据权利要求29所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮10元双环杂环基。32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为
‑
C(＝O)NR
10
R
11
。33.根据权利要求32所述的化合物，其中R
10
为氢。34.根据权利要求32所述的化合物，其中R
10
为任选地取代的C1‑4烷基。35.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为氢。36.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的C1‑8烷基。37.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的C2‑6烯基。38.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的C2‑6炔基。39.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的C3‑8环烷基。40.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的C3‑
10
环烯基。41.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的芳基。42.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的杂芳基。43.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的杂环基。44.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的芳基(C1‑4烷基)。45.根据权利要求44所述的化合物，其中R
11
为未取代的苄基。46.根据权利要求44所述的化合物，其中R
11
为取代的苄基。47.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)。48.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为未取代的或取代的双环杂芳基(C1烷基)。49.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R
11
为任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)。50.根据权利要求32
‑
49中任一项所述的化合物，其中R
11
被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素；氰基；未取代的C1‑4烷基；未取代的C3‑6环烷基；未取代的C1‑4烷氧基；未取代的C1‑4羟基烷基；未取代的C1‑4烷氧基烷基；未取代的C1‑4卤代烷基；未取代的C1‑4卤代烷氧基；未取代的酰基；未取代的C
‑
羧基；未取代的C
‑
酰氨基；未取代的C
‑
羧基(C1‑3烷基)；
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
(未取代的C
‑
羧基)；未取代的C
‑
酰氨基(C1‑3烷基)；
‑
O
‑
(C1‑3烷基)
‑
O
‑
(未取代的C
‑
酰氨基)；
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
NH(未取代的C1‑4烷基)；
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
N(未取代的C1‑4烷基)2；未取代的
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)
‑
CN；未取代的磺酰基；未取代的、卤素取代的或未取代的C1‑4烷基取代的单环5
‑
6元杂芳基；任选地取代的芳基
(C1‑4烷基)和未取代的、卤素取代的或未取代的C1‑4烷基单环5
‑
6元杂环基。51.根据权利要求32
‑
50中任一项所述的化合物，其中任选地取代的芳基(C1‑4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)和/或任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)的(C1‑4烷基)连接基被选自由以下项组成的组的取代基取代：未取代的C1‑4烷基、未取代的C3‑4环烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、未取代的C1‑4羟基烷基和52.根据权利要求32所述的化合物，其中R
10
和R
11
连同R
10
和R
11
所附接的氮合在一起形成任选地取代的4至8元单环杂环基或任选地取代的7至12元双环杂环基。53.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的环烷基。54.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的环烯基。55.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的芳基。56.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的杂芳基。57.根据权利要求50所述的化合物，其中所述任选地取代的杂芳基为任选地取代的5至6元单环含氮杂芳基。58.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的杂环基。59.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的环烷基(C1‑4烷基)。60.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的环烯基(C1‑4烷基)。61.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的芳基(C1‑4烷基)。62.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的杂芳基(C1‑4烷基)。63.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的杂环基(C1‑4烷基)。64.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的或取代的噁唑、未取代的或取代的咪唑、未取代的或取代的异噁唑、未取代的或取代的吡啶、未取代的或取代的嘧啶、未取代的或取代的吡唑、未取代的或取代的吡嗪、未取代的或取代的哒嗪、未取代的或取代的噻唑或者未取代的或取代的噁二唑。65.根据权利要求1
‑
64中任一项所述的化合物，其中R2被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氘、卤素、氰基、未取代的C1‑6烷基、未取代的C1‑6卤代烷基、未取代的C1‑6烷氧基、未取代的C1‑6卤代烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1‑3烷基)、任选地取代的杂芳基(C1‑3烷基)、任选地取代的杂环基(C1‑3烷基)、未取代的C1‑6烷氧基、未取代的酰基、未取代的S
‑
亚磺酰氨基、未取代的C
‑
酰氨基、未取代的磺酰基、未取代的氨基、单取代胺和二取代胺。66.根据权利要求1
‑
65中任一项所述的化合物，其中R3为氢。67.根据权利要求1
‑
65中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1‑4烷基。68.根据权利要求1
‑
65中任一项所述的化合物，其中R3为任选地取代的环烷基。69.根据权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑德琳，
申请(专利权)人：阿里戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：