【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物和方法相关申请信息本申请要求2018年11月8日提交的美国序列号62/757,632；2019年5月31日提交的美国序列号62/855,323；以及2019年9月30日提交的美国序列号62/907,845的优先权。上述每一个通过引用以其整体并入本文。背景领域本申请涉及作为S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物的STOPSTM抗病毒化合物，制备它们的方法以及使用它们治疗疾病和病况的方法。描述本文所述的STOPSTM化合物是抗病毒寡核苷酸，其可以至少部分地被硫代磷酸化并且通过非序列依赖性作用模式发挥它们的抗病毒活性。参见A.Vaillant,“Nucleicacidpolymers:Broadspectrumantiviralactivity,antiviralmechanismsandoptimizationforthetreatmentofhepatitisBandhepatitisDinfection”,AntiviralResearch133,32-40(2016)。术语“核酸聚合物”(NAP)已经在文献中用于指代这种寡核苷酸，尽管该术语不一定具有抗病毒活性。在21世纪早期提交的许多专利申请公开了某些特定化合物的结构，并确定了各种结构选择作为未来实验的潜在领域。参见，例如，美国专利第7,358,068号；第8,008,269号；第8,008,270号和第8,067,385号。这些努力导致鉴定了本领域技术人员已知的化合物REP2139(一种硫代磷酸化的40-mer,其具有...
【技术保护点】
1.修饰的寡核苷酸或其复合物，其具有针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性，包含交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列，其中：/n所述A单元包含选自以下的一种或多种：/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20181108 US 62/757,632;20190531 US 62/855,323;20191.修饰的寡核苷酸或其复合物，其具有针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性，包含交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列，其中：
所述A单元包含选自以下的一种或多种：
所述C单元包含选自以下的一种或多种：
每个末端独立地为羟基、O,O-二氢硫代磷酸酯、二氢磷酸酯、封端或连接基团；
每个内部是与相邻A或C单元的含磷连键，所述含磷连键是硫代磷酸酯连键或选自以下的修饰的连键：磷酸二酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、硫代二磷酸酯、5’-氨基磷酸酯、3’,5’-磷二酰胺酯、5’-硫代磷酰胺酯、3’,5’-硫代磷二酰胺酯或二磷酸二酯；以及
如通过HBsAg分泌测定所确定的，所述针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性大于参考化合物针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性；
条件是，当交替的A单元和C单元的序列包含Ribo-A单元时，所述序列还包含至少一个不是Ribo-A单元的A单元；以及
条件是，当交替的A单元和C单元的序列包含Ribo-C单元时，所述序列还包含至少一个不是Ribo-C单元的C单元。
2.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：
3.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：
4.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：
5.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：
6.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：
7.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是
8.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是
9.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是
10.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是
11.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：
12.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：
13.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：
14.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是
15.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是
16.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：
17.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：
18.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是
19.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是
20.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是
21.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是
22.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是
23.如权利要求1至22中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其是部分硫代磷酸化的。
24.如权利要求23所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其是至少约85％硫代磷酸化的。
25.如权利要求1至22中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其是完全硫代磷酸化的。
26.如权利要求23至25中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其包含至少一个立体化学限定的硫代磷酸酯连键。
27.如权利要求26所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其包含至少6个立体化学限定的硫代磷酸酯连键。
28.如权利要求26或27所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述至少一个立体化学限定的硫代磷酸酯连键具有R构型。
29.如权利要求26或27所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述至少一个立体化学限定的硫代磷酸酯连键具有S构型。
30.如权利要求1至29中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其包含5’封端。
31.如权利要求30所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述5’封端选自其中R1和R2各自独立地选自氢、氘、磷酸酯、硫代C1-6烷基和氰基。
32.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中R1和R2都是氢。
33.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中R1和R2不都是氢。
34.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述5’封端选自：
35.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述5’封端是
36.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为约8个单元至约200个单元的序列长度。
37.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为18个单元至60个单元的序列长度。
38.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为30个单元至50个单元的序列长度。
39.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为34个单元至46个单元的序列长度。
40.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为36个单元至44个单元的序列长度。
41.如权利要求1至40中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中至少一个末端是连接基团。
42.如权利要求41所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其还包含通过所述连接基团与所述修饰的寡核苷酸连接的至少一个第二寡核苷酸。
43.如权利要求41所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其还包含通过所述连接基团与所述修饰的寡核苷酸连接的靶向配体。
44.如权利要求43所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述靶向配体包括N-乙酰半乳糖胺(GalNac)、三触角-GalNAc、生育酚或胆固醇。
45.如权利要求1至44中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中至少一些A单元在核糖环上不是2'-O甲基化的。
46.如权利要求1至45中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中至少一些C单元在核糖环上不是2’-O甲基化的。
47.如权利要求1至46中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列还包含对硫代磷酸酯连键的一个或多个修饰。
48.如权利要求47所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中对所述硫代磷酸酯连键的修饰是选自以下的修饰的连键：磷酸二酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、硫代二磷酸酯、5’-氨基磷酸酯、3’,5’-磷二酰胺酯、5’-硫代磷酰胺酯、3’,5’-硫代磷二酰胺酯或二磷酸二酯。
49.如权利要求48所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的连键是磷酸二酯连键。
50.如权利要求1至46中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其还包含连接在一起以形成串联体的交替的A单元和C单元的至少两个部分硫代磷酸化的序列。
51.如权利要求1至50中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性比所述参考化合物高至少2倍。
52.如权利要求51所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性比所述参考化合物高至少5倍。
53.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的小于30nM的EC50值。
54.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的范围为30nM至小于100nM的EC50值。
55.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的范围为100nM至小于300nM的EC50值。
56.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的大于300nM的EC50值。
57.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述至少部分硫代磷酸化的序列具有如表6-33和图6A-6B所示的序列长度和交替的A单元和C单元。
技术研发人员：莱昂尼德·贝格尔曼，拉杰德拉·潘迪，维维克·库玛·拉贾万希，大卫·伯纳德·史密斯，劳伦斯·M·布拉特，洪劲，
申请(专利权)人：阿里戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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