制备KRASG12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法技术

本申请公开了制备G12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其中所述咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为G12C抑制剂用于治疗癌症。接受的盐作为G12C抑制剂用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
制备KRAS G12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法


[0001]本申请公开了制备G12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其中所述咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为G12C抑制剂用于治疗癌症。

技术介绍

[0002]RAS是最著名的癌基因之一。在人类中，三种RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)编码四种高度同源的RAS蛋白(HRAS、KRAS-4A、KRAS-4B和NRAS)。RAS蛋白是小的GTP酶，它们起二进制分子开关的作用，参与细胞外生长和分化信号传导。
[0003]RAS通常在GDP结合的“关闭”状态和GTP结合的“打开”状态之间循环。这个循环受几个因素调节。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，包括SOS1和SOS2，促进了GTP结合的RAS的交换和形成。同时，GTP酶激活蛋白(GAP)，例如NF-1，促进GTP水解，因此使RAS返回结合GDP的非活化状态(Kessler等人，PNAS，2019，116(32)：15823-15829)。一旦与GTP结合，RAS就会在两个特定区域Switch 1和Switch 2中开始构象变化，从而允许下游效应蛋白的结合和激活，以启动细胞内信号传导途径的级联。这些效应子包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR途径，这两种途径均在调节细胞增殖、分化和存活中起重要作用(Cox等人，Nature Reviews Drug Discovery,2014,13:828-851)。
[0004]已在约30％的人类肿瘤中鉴定出RAS突变。这些突变经常作为密码子12、13或61中的单碱基错义突变发生，从而导致激活的GTP结合的RAS形式的稳定化和RAS下游信号传导途径的组成性激活。KRAS是癌症中最常见的突变RAS，在所有RAS驱动的癌症中占85％，其次是NRAS(12％)和HRAS(3％)。已在大约95％的胰腺导管腺癌、50％的结肠直肠腺癌和30％的肺腺癌中检测到KRAS突变。大多数KRAS突变发生在第12位残基，并且突变类型在不同的癌症中有所不同。在结肠癌和胰腺癌中，主要的KRAS突变是G12D(甘氨酸到赖氨酸)，而在非小细胞肺癌(NSCLC)中，几乎一半的KRAS突变是G12C(甘氨酸到半胱氨酸)(Cox等人，Nature Reviews Drug Discovery,2014,13:828-851)。
[0005]基于RAS在人类癌症中的细胞增殖及其高突变率的关键作用，RAS长期以来被视为许多癌症的治疗靶标。然而，尽管进行了数十年的研究努力，但尚没有抗RAS小分子在临床上被批准。主要原因是在RAS表面上缺少可药用(druggable)口袋(Papke等人，Science,2017,355:1158
–
1163)。最近，越来越多的研究表明RAS可能可以用小分子进行药物治疗。几种直接靶向KRAS G12C的抑制剂正在研究中(Patricelli等人，Cancer Discovery,2016,6(3)；316
–
29)(Fell等人，ACS Med.Chem.Lett.2018,9,12,1230-1234)。
[0006]正在开发KRAS的小分子选择性抑制剂以预防或治疗疾病，例如，WO2015/054572A1提供了具有作为G12C突变型RAS蛋白的抑制剂的活性的化合物。WO2016/164675A1和WO2017/015562A1公开了取代的喹唑啉化合物作为KRAS G12C抑制剂。WO2014/152588A1、WO2016/049524A1、WO2016/168540A1、WO2017/058728A1、WO2017/058792A1、WO2017/
058805A1、WO2017/058915A1、WO2017/087528A1、WO2018/064510A1、WO2018/068017A1、WO2018/119183A2、WO2018/206539A1、WO2018/218069A1、WO2019/051291A1、WO2019/055540A1、WO2019/137985A1、WO2019/141250A1、WO2019/150305A1、WO2019/155399A1、WO2019/213516A1、WO2019/213526A1、WO2019/215203A1、WO20192/17307A1、WO2019/217691A1、WO2019/232419A1、WO2020/028706A1、WO2020/027084A1、WO2020/027083A1、WO2020/035031A1、WO2020/047192A1进一步报道了具有KRAS G12C抑制活性的化合物。
[0007]因此，仍然非常需要具有高效和安全性的选择性靶向突变体KRAS的新抑制剂及其制备方法。继续努力开发KRAS G12C抑制剂将为KRAS G12C驱动的癌症提出新的治疗方式。

技术实现思路

[0008]本专利技术涉及以下方面：
[0009]项1.一种如式(I)化合物的制备方法，
[0010]包括如下步骤：
[0011][0012]L1和L2分别独立地选自单键、-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-O-、-NR
a-、-NR
a
(CH2)
m-、-(CH2)
m-、-O-(CH2)
m-、-O-CH(R
a
)-、-CH(R
a
)-、-CH(R
a
)(CH2)
m-、-(CH2)
m-O-；
[0013]R1选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如
–
(R6)
q1
，当q1大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；
[0014]R2选自-NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如
–
(R6)
q2
，当q2大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；
[0015]R6选自-C
1-8
烷基、卤素、羟基、氧代、-C
1-8
烷氧基、-NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的-C
1-8
烷基、-C
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地由至少一个卤素、羟基、氨基、CN、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
[0016]或者当R6连接于环上的两个相邻的原子时，两个R6与其所连接的碳原子共同形成5-8元环，所述5-8元环包含0个、1个或2个杂原子，所述杂原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：L1和L2分别独立地选自单键、-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-O-、-NR
a-、-NR
a
(CH2)
m-、-(CH2)
m-、-O-(CH2)
m-、-O-CH(R
a
)-、-CH(R
a
)-、-CH(R
a
)(CH2)
m-、-(CH2)
m-O-；R1选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如
–
(R6)
q1
，当q1大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；R2选自-NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如
–
(R6)
q2
，当q2大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；R6选自-C
1-8
烷基、卤素、羟基、氧代、-C
1-8
烷氧基、-NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的-C
1-8
烷基、-C
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地由至少一个卤素、羟基、氨基、CN、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；或者当R6连接于环上的两个相邻的原子时，两个R6与其所连接的碳原子共同形成5-8元环，所述5-8元环包含0个、1个或2个杂原子，所述杂原子选自N、O或任选被氧化的S；R3选自氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基
或杂芳基任选地由卤素、羟基、-C
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R4选自R5选自氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、氧代、-NR
b
R
c
、-(CH2)
m-C(O)-NR
d
R
e
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)
m-CN；每个R
a
、R
b
和R
c
各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、-C
1-8
烷氧基、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR
d
R
e
或-CO-NR
d
R
e
，所述-C
1-8
烷氧基、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被R
f
取代，或者(R
a
和R
b
)、(R
a
和R
c
)、(R
b
和R
c
)与其所连接的原子构成4-6元环，所述4-6元环任选被至少1个R
g
取代；每个R
f
选自卤素、羟基、氧代、-C
1-8
烷氧基、-NR
d
R
e
、-CO-NR
d
R
e
、-NR
d-CO-R
e
、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国良，苗建壮，王策，
申请(专利权)人：百济神州北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：