使用抗OX40抗体与放射组合治疗癌症的方法技术

提供了使用与人OX40(ACT35、CD134或TNFRSF4)结合的非竞争性抗OX40抗体及其抗原结合片段与放射疗法的组合治疗癌症的方法。结合片段与放射疗法的组合治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗OX40抗体与放射组合治疗癌症的方法


[0001]本文披露了使用与人OX40结合的抗体或其抗原结合片段与放射疗法的组合治疗癌症的方法。

技术介绍

[0002]OX40(也称为ACT35、CD134或TNFRSF4)是一种大约50KD的I型跨膜糖蛋白并且是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员(Croft,2010；Gough和Weinberg,2009)。成熟人OX40由249个氨基酸(AA)残基组成，具有37个AA胞质尾区和185个AA细胞外区域。OX40的细胞外结构域含有三个完整的富含半胱氨酸的结构域(CRD)和一个不完整的富含半胱氨酸的结构域。OX40的细胞内结构域含有一种保守的信号传导相关的QEE基序，该基序介导与几种TNFR相关因子(TRAF)(包括TRAF2、TRAF3以及TRAF5)的结合，允许OX40与细胞内激酶连接(Arch和Thompson,1998；Willoughby等人,2017)。
[0003]OX40最初是在活化的大鼠CD4
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T细胞发现的，并且随后从T细胞克隆鼠和人同源物(al
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Shamkhani等人,1996；Calderhead等人,1993)。除了在活化的CD4
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T细胞(包括T辅助(Th)1细胞、Th2细胞、Th17细胞以及调节性T(Treg)细胞)上表达外，还在活化的CD8
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T细胞、自然杀伤(NK)T细胞、嗜中性粒细胞以及NK细胞的表面上发现了OX40表达(Croft,2010)。相比之下，在初始CD4
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和CD8
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T细胞以及在大多静息记忆T细胞上发现低的OX40表达(Croft,2010；Soroosh等人,2007)。初始T细胞上的OX40的表面表达是瞬时的。在TCR活化后，T细胞上的OX40表达在24小时内大大增加，并在2
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3天内达到峰值，持续5
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6天(Gramaglia等人,1998)。
[0004]OX40配体(OX40L，也称为gp34、CD252或TNFSF4)是OX40的唯一配体。与其他TNFSF(肿瘤坏死因子超家族)成员相似，OX40L是II型糖蛋白，含有183个AA(具有23个AA细胞内结构域和133个AA细胞外结构域)(Croft,2010；Gough和Weinberg,2009)。OX40L在细胞表面上天然形成同源三聚体复合物。配体三聚体在配体单体
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单体界面上，主要通过受体的CRD1、CRD2以及部分CRD3区域(但不涉及CRD4)与三个拷贝的OX40相互作用(Compaan和Hymowitz,2006)。OX40L主要在活化的抗原呈递细胞(APC)(包括活化的B细胞(Stuber等人,1995)、成熟常规树突状细胞(DC)(Ohshima等人,1997)、浆细胞样DC(pDC)(Ito等人,2004)、巨噬细胞(Weinberg等人,1999)以及朗格汉斯细胞(Sato等人,2002))上表达。此外，已发现OX40L在其他细胞类型上表达，如NK细胞、肥大细胞、活化的T细胞的亚群以及血管内皮细胞和平滑肌细胞(Croft,2010；Croft等人,2009)。
[0005]通过由三聚体OX40L连接的OX40三聚化或通过激动性抗体的二聚化有助于衔接分子TRAF2、TRAF3和/或TRAF5向其细胞内QEE基序的募集和对接(Arch和Thompson,1998；Willoughby等人,2017)。TRAF2和TRAF3的募集和对接可以进一步导致经典的NF
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κB1途径和非经典的NF
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κB2途径的活化，其在调节T细胞的存活、分化、扩增、细胞因子产生以及效应子功能中起关键作用(Croft,2010；Gramaglia等人,1998；Huddleston等人,2006；Rogers等人,2001；Ruby和Weinberg,2009；Song等人,2005a；Song等人,2005b；Song等人,2008)。
[0006]在正常组织中，OX40表达量低并且主要在淋巴器官中的淋巴细胞上表达(Durkop等人,1995)。然而，在动物模型和具有病理病症(Redmond和Weinberg,2007)(如自身免疫性疾病(Carboni等人,2003；Jacquemin等人,2015；Szypowska等人,2014)和癌症(Kjaergaard等人,2000；Vetto等人,1997；Weinberg等人,2000))的人类患者中，均已频繁观察到OX40在免疫细胞上表达上调。值得注意的是，增加的OX40表达与患有结直肠癌和皮肤黑色素瘤的患者的更长存活期相关，并且与远端转移和更晚期的肿瘤特征的发生呈负相关(Ladanyi等人,2004；Petty等人,2002；Sarff等人,2008)。还已显示抗OX40抗体治疗可以在不同小鼠模型中引起抗肿瘤功效(Aspeslagh等人,2016)，表明OX40作为免疫治疗靶标的潜力。在由Curti等人进行的癌症患者首次临床试验中，用激动性抗OX40单克隆抗体观察到抗肿瘤功效和肿瘤特异性T细胞的活化的证据，表明OX40抗体在增强抗肿瘤T细胞应答中具有效用(Curti等人,2013)。
[0007]已主要在小鼠肿瘤模型中研究了激动性抗OX40抗体在介导抗肿瘤功效中的作用机理(Weinberg等人,2000)。直到最近，才将激动性抗OX40抗体在肿瘤中的作用机理归因于它们触发效应T细胞中共刺激信号传导途径的能力，以及对Treg细胞的分化和功能的抑制作用(Aspeslagh等人,2016；Ito等人,2006；St Rose等人,2013；Voo等人,2013)。最近的研究已显示在动物肿瘤模型和癌症患者两者中，肿瘤浸润Treg表达的OX40水平高于效应T细胞(CD4
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和CD8
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)和外周Treg(Lai等人,2016；Marabelle等人,2013b；Montler等人,2016；Soroosh等人,2007；Timperi等人,2016)。因此，抗OX40抗体触发抗肿瘤应答的继发效应依赖于它们通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)耗减肿瘤内OX40
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Treg细胞的Fc介导的效应子功能(Aspeslagh等人,2016；Bulliard等人,2014；Marabelle等人,2013a；Marabelle等人,2013b；Smyth等人,2014)。这项工作证明具有Fc介导的效应子功能的激动性抗OX40抗体可以优先耗减肿瘤内Treg，并且改善在肿瘤微环境(TME)中CD8
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效应T细胞与Treg的比率，导致改善的抗肿瘤免疫应答、增加的肿瘤消退以及改善的存活(Bulliard等人,2014；Carboni等人,2003；Jacquemin等人,2015；Marabelle等人,2013b)。基于这本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种癌症治疗的方法，该方法包括向受试者施用有效量的非竞争性抗OX40抗体或其抗原结合片段与至少一剂放射疗法的组合。2.如权利要求1所述的方法，其中该抗OX40抗体与人OX40特异性结合，并且包含：(i)重链可变区，该重链可变区包含(a)SEQ ID NO:3的HCDR(重链互补决定区)1、(b)SEQ ID NO:24的HCDR2、以及(c)SEQ ID NO:5的HCDR3；和轻链可变区，该轻链可变区包含(d)SEQ ID NO:25的LCDR(轻链互补决定区)1、(e)SEQ ID NO:19的LCDR2、以及(f)SEQ ID NO:8的LCDR3；(ii)重链可变区，该重链可变区包含(a)SEQ ID NO:3的HCDR1、(b)SEQ ID NO:18的HCDR2、以及(c)SEQ ID NO:5的HCDR3；和轻链可变区，该轻链可变区包含(d)SEQ ID NO:6的LCDR1、(e)SEQ ID NO:19的LCDR2、以及(f)SEQ ID NO:8的LCDR3；(iii)重链可变区，该重链可变区包含(a)SEQ ID NO:3的HCDR1，(b)SEQ ID NO:13的HCDR2、以及(c)SEQ ID NO:5的HCDR3；和轻链可变区，该轻链可变区包含：(d)SEQ ID NO:6的LCDR1、(e)SEQ ID NO:7的LCDR2、以及(f)SEQ ID NO:8的LCDR3；或(iv)重链可变区，该重链可变区包含(a)SEQ ID NO:3的HCDR1、(b)SEQ ID NO:4的HCDR2、以及(c)SEQ ID NO:5的HCDR3；和轻链可变区，该轻链可变区包含：(d)SEQ ID NO:6的LCDR1、(e)SEQ ID NO:7的LCDR2、以及(f)SEQ ID NO:8的LCDR3。3.如权利要求2所述的方法，其中该OX40抗体或其抗原结合片段包含：(i)含有SEQ ID NO:26的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:28的轻链可变区(VL)；(ii)含有SEQ ID NO:20的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:22的轻链可变区(VL)；(iii)含有SEQ ID NO:14的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区(VL)；或(...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋蓓蓓，刘晔，宋晓敏，
申请(专利权)人：百济神州北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：