合成小分子IL-17A调节剂的方法技术

本文披露了用作小分子IL

【技术实现步骤摘要】
合成小分子IL
‑
17A调节剂的方法


[0001]本文披露了用作小分子IL
‑
17A调节剂的稠合双环化合物。本文披露了这些小分子IL
‑
17A调节剂用于通过抑制来降低IL
‑
17活性的用途，以及此类化合物用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的用途。

技术介绍

[0002]白细胞介素
‑
17(IL
‑
17)家族是一组促炎细胞因子，参与组织的免疫反应并在慢性炎症中起着关键作用。IL
‑
17的分泌可以刺激产生其他促炎细胞因子(IL
‑
1、IL
‑
6、G
‑
CSF、GM
‑
CSF、和TNF)和趋化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL5、CCL2、CCL7、CCL20、和IL
‑
8)、基质金属蛋白酶(MMP1、MMP3、MMP9、和MMP13)和抗微生物肽(β
‑
防御素、S
‑
100蛋白)(Frontiers in Immunology[免疫学前沿](2020)11：947)。IL
‑
17家族由包括IL17A至IL17F和vIL
‑
17A在内的7个成员构成。IL
‑
17A作为研究最广泛的创始成员，与宿主对各种微生物病原体和组织炎症的防御相关(Gene[基因](2017)614：8
‑
14)。IL
‑r/>17A由155个氨基酸组成，且同源二聚体的分子量为30
‑
35kDa(European Respiratory Journal[欧洲呼吸杂志](2005)：159
‑
172)。与IL
‑
17A亲缘关系最近的IL
‑
17F在其163个氨基酸中与IL
‑
17A具有约50％的氨基酸序列同源性，并且通常与IL
‑
17A共表达(Immunity[免疫](2004)：467
‑
476)。IL
‑
17A和IL
‑
17F均由辅助性T细胞(Th17)分泌，并以同源二聚体或IL
‑
17A/F异源二聚体的形式表达(European Respiratory Journal[欧洲呼吸杂志](2005)：159
‑
172)。IL
‑
17受体家族由五个成员构成：IL
‑
17RA、IL
‑
17RB、IL
‑
17RC、IL
‑
17RD、和IL
‑
17RE。所有这五种受体共享一个名为SEFIR结构域的共同细胞质基序(Frontiers in Immunology[免疫学前沿]11(2020)：947)。IL
‑
17A和IL
‑
17F通过相同受体复合物IL
‑
17R的信号通路由两个亚单位组成：IL
‑
17RA和IL
‑
17RG(Gene[基因](2017)614：8
‑
14)。相应的受体激活这些信号传导的下游通路，包括NFκB、MAPK和C/EBP，以诱导抗微生物肽、细胞因子和趋化因子的表达(Frontiers in Immunology[免疫学前沿](2020)：947)。IL
‑
17A促进组织炎症和骨重建。它可以作用于各种细胞类型：角质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、破骨细胞、软骨细胞和成骨细胞(Archives of oral biology[口腔生物学档案](2014)：897
‑
905)。
[0003]在包括银屑病、脊柱关节炎、类风湿性关节炎和多发性硬化在内的许多自身免疫性疾病中观察到IL
‑
17A分泌增加的异常自身免疫性反应(Gene[基因](2017)614：8
‑
14)。这些疾病的一种潜在治疗方法是开发IL
‑
17A抑制剂。目前，几种靶向IL
‑
17A的单克隆抗体获得FDA批准，用于治疗中度至重度斑块型银屑病(Expert Opin.Biol.Ther.[生物疗法专家意见](2019)，19，45
‑
54)，这些抗体有：苏金单抗(secukinumab)(Cosentyx，诺华股份有限公司(Novartis))、依奇珠单抗(ixekizumab)(Taltz，礼来公司(Eli Lilly))、和布罗达单抗(brodalumab)(Kyntheum，利奥制药公司(LEO Pharma)/阿斯利康公司(AstraZeneca))。比美吉珠单抗(Bimekizumab，UCB)是一种双特异性抗IL
‑
17A/IL
‑
17F人源化单克隆抗体，于2021年刚刚获得EC批准。然而，由于单克隆抗体有许多缺点，如商品成本高、非口服应用、组织穿透性差且通常半衰期长(Chem.Biol.[化学与生物学](2014)21，1102
‑
1114)，因此对显
示相同生物学结果的小分子的搜索仍在进行中。已知一些披露描述了具有IL
‑
17A抑制活性的小分子(WO 2014066726、WO 2018229079、WO 2019138017、WO 2019223718、WO 2020182666、WO 2020011731、WO 2020127685、WO 2020163554、WO 2021055376、WO 2021098844、WO 2020163554、WO 2020146194、WO 2021204801、WO 2021170627、WO 2021098844、WO 2021222404、WO 2021220183)。目前，靶向IL
‑
17A与IL
‑
17RA的蛋白/蛋白相互作用的几种小分子抑制剂已经进入临床试验。口服施用和灵活的治疗方案应该是有利于患者便利的主要方面。当靶相关不良事件发生时，快速撤回小分子药物的可能性可以提供被认可的安全性。因此，一直需要开发具有不同结构、特别是可以口服施用的小分子IL
‑
17A调节剂。

技术实现思路

[0004]在一个实施例中，本文披露了具有式(I)的稠合双环化合物。该实施例包含以下方面：
[0005]方面1.一种合成IL
‑
17抑制剂(I)的方法，
[0006][0007]Cy1是5元杂芳基，所述杂芳基包含1
‑
3个选自氮、氧或硫的另外的杂原子；
[0008]X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C、N、O或S；
[0009]R1和R3各自独立地选自
‑
C1‑8烷基或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成IL
‑
17抑制剂(I)的方法，Cy1是5元杂芳基，所述杂芳基包含1
‑
3个选自氮、氧或硫的另外的杂原子；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C、N、O或S；R1和R3各自独立地选自
‑
C1‑8烷基或C3‑
C8环烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；其中
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8卤代烷基、
‑
C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基
‑
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基；R2选自
‑
C1‑8烷基或C3‑
C8环烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；或当n1>1时，两个相邻或偕位R2与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至8元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基
‑
、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基；n1是0、1、2、3、或4；n2是0、1、2或3；n3是0、1、2、3；n4和n5各自独立地是1、2、3或4；其中该方法包括步骤(a)：
其中缩合条件是通过加入缩合试剂使起始材料发生反应。2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3至8元杂环基、苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3至8元杂环基、苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基中的每一个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CHF2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛海，郭运行，陈思，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：