PTOTACBTK降解剂的制备方法技术

本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物的制备方法，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PTOTAC BTK降解剂的制备方法


[0001]本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的双功能化合物的制备方法，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。

技术介绍

[0002]蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种通过小分子选择性敲除靶蛋白的新颖策略(Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci[美国科学院院报]2001,98:8554
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9.；Sakamoto K.M.等人,Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399:833
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847.)。PROTAC利用泛素
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蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(Zhou P.等人,Mol Cell.[分子细胞]2000；6(3):751
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756；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017；174:138
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144；Lu M.等人,Eur J Med Chem.[欧洲药物化学杂志]2018；146:251
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259；)。泛素
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蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中的变性、突变或有害蛋白质。泛素
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蛋白酶体系统(UPS)，也称为泛素
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蛋白酶体途径(UPP)，是一种常见的翻译后调节机制，负责正常和病理状态下的蛋白质降解(Ardley H.等人,Essays Biochem.[生物化学测定]2005,41,15
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30；Komander D.等人,Biochem.[生物化学]2012,81,203
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229；Grice G.L.等人,Cell Rep[细胞报告].2015,12,545
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553；Swatek K.N.等人,Cell Res.[细胞研究]2016,26,399
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422)。泛素(在真核细胞中高度保守)是一种修饰分子，由76个氨基酸组成，经由涉及E1、E2和E3酶的一系列酶促反应共价结合并标记靶标底物。随后，经修饰的底物被26S蛋白酶体复合物识别以进行泛素化介导的降解。迄今为止，已经发现了两种E1酶，分别称为UBA1和UBA6。另一方面，约有40种E2酶和超过600种E3酶，提供了控制多种下游蛋白质底物活性的功能多样性。然而，仅成功劫持有限数量的E3泛素连接酶，用于小分子PROTAC技术：希佩尔
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林道综合征肿瘤抑制蛋白(VHL)、小鼠双微体2同系物(MDM2)、细胞内细胞凋亡的抑制剂(cIAP)和小脑蛋白(cereblon)(Philipp O.等人,Chem.Biol.[化学生物学]2017,12,2570
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2578)。
[0003]由靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分组成的双功能化合物已显示出诱导所选蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子提供了暂时控制蛋白质表达的可能性，并且可用作治疗疾病的生化试剂。近年来，这种新开发的方法已广泛用于抗肿瘤研究(Lu J.等人,Chem Biol.[化学生物学]2015；22(6):755
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763；Ottis P.等人,Chem Biol.[化学生物学]2017；12(4):892
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898.；Crews C.M.等人,J Med Chem.[药物化学杂志]2018；61(2):403
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404；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017,174:138
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144.；Cermakova K.等人,Molecules,[分子]2018.23(8).；An S.等人,EBioMedicine[E生物医学],2018.；Lebraud H.等人,Essays Biochem.[生物化学测定]2017；61(5):517
‑
527.；Sun Y.H.等人,Cell Res.[细胞研究]2018；28:779
‑
81；Toure M.等人,Angew Chem Int Ed Engl.[应用化学国际版]2016；55(6):1966
‑
1973；Yonghui Sun等人,Leukemia[白血病],第33卷,第2105
‑
2110页(2019)；Shaodong Liu等人,Medicinal Chemistry Research[药物化学研究],第29卷,第802
‑
808页(2020)；并且已在专利出版物中披露或讨
论，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US 20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016149989、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、WO 2017211924、WO 2018033556、和WO 2018071606。
[0004]布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie等人,Nature[自然]361:226
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233,1993；Bradshaw,Cell Signal.[细胞信号]22:1175
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84,2010)。Btk主要在大多数造血细胞中表达，例如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞(Smith等人,J.Immunol.[免疫学杂志]152:557
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565,1994)，并位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在涉及B细胞发育、分化的B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中起重要作用(Khan,Immunol.Res.[免疫学研究]23:147,2001)。Btk被上游Src家族激酶激活。一旦激活，Btk反过来会使PLCγ磷酸化，从而导致对B细胞功能和存活产生影响(Humphries等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279:37651,2004)。必须精确调节这些信号传导途径。编码Btk的基因中的突变导致人类遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Conley等人,Annu.Rev.Immunol.[免疫学年鉴]27:199
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227,2009)。异常的BCR介导的信号传导可能导致B细胞激活失调，从而导致多种自身免疫性疾病和炎性疾病。临床前研究表明，缺乏Btk的小鼠对发展胶原诱导的关节炎具有抗性。此外，美罗华(Rituxan)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物的制备方法：其中：A1和A2各自独立地选自CH和N；步骤1：化合物I
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1在1,4
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二噁烷和H2O中的溶液和I
‑
2在K2CO3和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2的存在下反应给出I
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3；步骤2：在N2氛围下，化合物I
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3在1,4
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二噁烷和H2O中的溶液和I
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4在K2CO3和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2的存在下反应给出I
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5；步骤3：化合物I
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5在THF中的溶液随后在NaOH的MeOH溶液的存在下脱保护...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹤翔，雷柏林，霍常鑫，孙冬青，陈捷，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：