一种磷酸芦可替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种磷酸芦可替尼的制备方法，本发明专利技术为制备磷酸芦可替尼提供了新的路线，该反应路线拆分收率高，最高可达到45%；所得多批次磷酸芦可替尼成品光学纯度可达99.8%，化学纯度可达99.7%；反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的试剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明专利技术方法更经济、更适于工业化生产。更适于工业化生产。更适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸芦可替尼的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种新型磷酸芦可替尼中间体其制备方法，以及磷酸芦可替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]磷酸芦可替尼(Ruxolitinib Phosphate)，由Incyte公司和Novartis合作研发，于2011年11月美国FDA批准上市，成为首个获准的用于治疗骨髓纤维化的药物。
[0003]磷酸芦可替尼为抗肿瘤药。用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化），真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV
‑
MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET
‑
MF）的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。
[0004]其结构式如下所示：目前已报道的磷酸芦可替尼合成方法如下:方法1：文献OL.2009,11(9),1999
‑
2002中以化合物2为起始物料，在手性小分子化合物4的催化下，与化合物3进行Michael不对称加成得到化合物5，然后化合物5的醛基转化为氰基得到化合物6，最后化合物6脱除SEM保护基并成磷酸盐得到目标产物1。关键手性中间体4是以手性小分子进行不对称诱导得到，该路线最大缺点在于手性诱导试剂分子量大，制备条件苛刻，制备成本高，不对称Michael加成的选择性不高，不适合放大生产。
[0005]方法2：专利WO2007070514为芦可替尼化合物专利，该路线的最大缺点在于关键中间体7(SEM保护的芦可替尼)需用手性制备柱制备，效率低，成本高，实际应用价值偏低。
[0006]方法3：文献Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7149
–
7153中以化合物2为起始原料，在金属铑与手性配体催化条件下与化合物3加成得到手性化合物中间体4，此路线起始原料化合物2不易得，中间体纯化困难、手性纯度不高，使用的贵金属催化剂成本高，不适合放大生产。
[0007]因此，开发一种反应条件温和、操作过程简单的方法，可顺利用于磷酸芦可替尼的工业化生产方法是目前本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0008]为解决上述问题，本专利技术公开了一种反应条件温和、操作过程简单的磷酸芦可替尼的制备方法。
[0009]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：
（1）4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶被2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基（SEM）保护，在溶剂中生成4
‑
氯
‑7‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶；（2）4
‑
氯
‑7‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶溶于溶剂中，与格氏试剂和硼酸酯反应生成化合物4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼戊环
‑2‑
基)
‑7‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶；（3）在溶剂中加入4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼戊环
‑2‑
基)
‑7‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶和4
‑
溴
‑
1H
‑
吡唑，经过Suzuki偶联生成4
‑
(1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑7‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶；（4）在溶剂中加入4
‑
(1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑7‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶、3
‑
环戊基丙烯腈和碱，发生Michael加成生成3
‑
环戊基
‑3‑
(4
‑
(7
‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈；（5）在溶剂中，将3
‑
环戊基
‑3‑
(4
‑
(7
‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈经过手性酸拆分后游离，得到(R)
‑3‑
环戊基
‑3‑
(4
‑
(7
‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈；（6）在溶剂中，(R)
‑3‑
环戊基
‑3‑
(4
‑
(7
‑
((2
‑
(三甲基硅基)乙氧基)甲基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈通过磷酸脱除保护基反应成盐，最终得到磷酸芦可替尼，即(R)
‑3‑
(4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以化合物1为起始原料，与2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，在溶剂中反应生成化合物2；；（2）将化合物2溶于溶剂中，与格氏试剂和硼酸酯反应生成化合物3；；（3）在溶剂中加入化合物3、化合物4和有机金属催化剂，发生Suzuki偶联反应生成化合物5；；（4）在溶剂中加入化合物5、化合物6和碱，发生Michael加成反应生成化合物7；
；（5）在溶剂中，将化合物7经过手性酸拆分后游离，得到化合物8；；（6）在溶剂中，化合物8通过磷酸脱除保护基反应成盐，最终得到化合物9磷酸芦可替尼；。2.根据权利要求1所述的一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述化合物1与2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯的物质的量之比为1.0: 1.0～1.05；所述溶剂与化合物1的体积质量比为3.0～4.0:1.0；所述溶剂为N,N
‑
二乙基苯乙酰胺；所述步骤（1）中的反应温度为20～25℃，反应时间为1～2h。3.根据权利要求1所述的一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述化合物2与格氏试剂与硼酸酯的物质的量之比为1.0: 1.0～1.05: 1.0～1.05；所述反应溶剂与化合物2的体积质量比为4.0～5.0:1.0。4.根据权利要求1所述的一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述
反应的温度为0～5℃，反应的时间为1～2h；所述溶剂为二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺的一种或两种；所述格氏试剂为异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁的一种或两种；所述硼酸酯为联硼酸频那醇酯。5.根据权利要求1所述的一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述化合物3与化合物4的物质的量之比为1.0:1.0～1.1，化合物3与有机金属催化剂的质量比为1:0.05～0.1；所述溶剂与化合物3的体积质量比为4.0～5.0:1.0。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋玉伟，华德智，李浩冬，李桃园，米多龙，
申请(专利权)人：南京佰麦生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：