一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法技术

本发明专利技术提供了一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其解决了在合成2,4

【技术实现步骤摘要】
一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法


[0001]本申请属于有机合成
，更具体地说，是涉及一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法。

技术介绍

[0002]2,4
‑
二氯
‑5‑
氟苯乙酮，即氟氯苯乙酮是光谱抗菌药盐酸环丙沙星的中间体，盐酸环丙沙星是1983年德国拜耳公司开发的喹诺酮类抗菌药物,由于该药具有独特的抗菌作用因而倍受人们青睐,同时也促使了盐酸环丙沙星的快速发展。早期氟氯苯乙酮的合成方法和工艺是以合成氟氯苯甲酸的中间步骤提出的。
[0003]目前广泛采用的路线是以邻二氯苯或间二氯苯为原料，经浓硝酸浓硫酸在50
‑
65℃下硝化反应2
‑
3h，降温分层后将油相使用稀碱溶液调节至弱碱性再水洗至中性，结晶，干燥得到3,4
‑
二氯硝基苯，再使用KF作为氟化剂，于180
‑
190℃反应6h，过滤除杂后减压蒸馏，收集125
‑
130℃/0.27kPa的馏份，是为3
‑
氯
‑4‑
氟硝基苯，再经氯气氯化，升温至200
‑
220℃滴加，回流反应，使用氮气吹出残留氯气，经活性炭脱色后蒸馏，收集170
‑
175℃的馏份为2,4
‑
二氯氟苯。
[0004]氟氯苯乙酮的合成方法Friedel
‑
Crafts酰基化反应是制备芳香酮类的重要的方法之一,而目前主要用于生产的就是以乙酰氯为酰化剂进行傅
‑
克酰基化反应生成氟氯苯乙酮，但是由于原料2,4
‑
二氯氟苯在酰基化反应中氟取代的对位与邻位上都可以发生反应，因此在合成2,4
‑
二氯
‑5‑
氟苯乙酮时会生成一定比例的异构体2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮。
[0005]对于产生的异构体杂质由于其无法用于后续反应只能通过精馏除去，被分离出的异构体不能被利用造成了原料的浪费，并且由于在酰基π键与苯环大π键之间非常强的共轭效应作用下难以发生转移反应生成目标苯乙酮。

技术实现思路

[0006]本专利技术就是为了解决上述
技术介绍
的不足，提供了一种全新的合成路线，原料廉价易得、成本低，反应选择性好、产物总收率显著提高、后处理简单且具有较高的经济效益的基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法。
[0007]为此，本专利技术提供了一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，具体步骤如下：1）氯化反应：反应瓶内加入2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮，投入卤化剂五氯化磷，搅拌升温，常压保温反应15min
‑
45min后，减压蒸馏至反应完全，反应式如下：；（2）异构化反应：向步骤（1）的反应瓶中加入异构化催化剂无水氯化铝，在氮气的作用下，搅拌保温反应，反应完全后开始降温至60℃，反应式为：
；（3）水解反应：向步骤（2）的反应瓶中滴加纯化水，控制滴加速度和温度，滴加完成后，升温搅拌水解1h；（4）后处理：将水解后的料液保持温度在50℃分层，将有机层进行减压蒸馏，在真空度为10mmHg下131
‑
134℃收集馏分，得到2,4
‑
二氯
‑5‑
氟苯乙酮。
[0008]优选的，步骤（1）中，所述2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮与五氯化磷的摩尔比为1：1.1
‑
1.2。
[0009]优选的，步骤（1）中，氯化反应温度为120
‑
140℃，氯化反应的时间为5
‑
7h。
[0010]优选的，步骤（1）中，减压蒸馏的压力0.05atm
‑
0.07atm，减压蒸馏收集的馏分产物三氯氧磷。
[0011]优选的，步骤（2）中，无水氯化铝与2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮的摩尔比为1:0.04
‑
1:0.06。
[0012]优选的，步骤（2）中，异构化反应的温度为145
‑
175℃，异构化反应的时间为2
‑
2.5h。
[0013]优选的，步骤（3）中，水解反应温度为60
‑
65℃。
[0014]优选的，步骤（3）中，水量为投入2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮摩尔量的2
‑
4倍。
[0015]本专利技术的有益效果：（1）本专利技术中，使用五氯化磷将异构体2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮上的乙酰基卤化，首先排除了π键的共轭效应，其次增加了取代基的吸电子诱导效应，从而更容易发生取代基转位反应，再利用路易斯酸无水氯化铝作催化剂引发异构化反应生成2',4'
‑
二氯
‑
5'
‑
氟
‑
1,1二氯苯乙烷，最后水解即可得到2,4
‑
二氯
‑5‑
氟苯乙酮，即可用于后续合成环丙沙星。
[0016]（2）本专利技术中，氯化反应后经过减压蒸馏可以得到高纯度的副产物三氯氧磷，其是一种有机合成的氯化剂和催化剂，异构化反应使用的氯化铝又可作为水解的催化剂并且易于分离。本专利技术所用原料种类较少，反应选择性好、总收率高，收率可达到90%以上，而且分离产物与后处理简单，具有很好的工业化前景。
具体实施方式
[0017]为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
[0018]实施例1（1）氯化反应：取2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮207g（1mol）加入磁力搅拌的四口瓶中，升高温度至40℃，搅拌下投入239.5g（1.15mol）五氯化磷晶体，将四口瓶接入冷凝管减压馏分收集装置和尾气吸收装置，装置连接完成后升温油浴锅使物料温度达到130℃，加热物料反应30min。保持油浴锅加热维持物料温度，此时开启减压装置降低装置内压力至0.06atm，循
环水冷却冷凝管收集馏分为副产物三氯氧磷，继续保持减压和加热温度共计反应6h，当不再有馏分采出后停止减压。
[0019]（2）异构化反应：通入氮气恢复装置至常压，向反应瓶中加入催化剂无水氯化铝20g，保持搅拌混匀物料并升温至160℃开始反应，保温搅拌反应2h后异构化反应完成，停止加热并冷却物料至60℃。
[0020]（3）水解反应：向装置内吹入氮气，排除装置内的酸性气体并保护物料防止水解，再将冷凝馏分收集装置换为恒压漏斗，并向其中加入纯化水54g，使用冷冻机外循环降温反应瓶，控制反应瓶温度低于65℃开始滴加纯化水，使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其特征是：步骤如下：（1）氯化反应：反应瓶内加入2,6
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二氯
‑3‑
氟苯乙酮，投入卤化剂五氯化磷，搅拌升温至120
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140℃，常压保温反应15min
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45min后，减压蒸馏至反应完全，反应时间为5
‑
7h，反应式如下：；（2）异构化反应：向步骤（1）的反应瓶中加入异构化催化剂无水氯化铝，在氮气的作用下，温度为145
‑
175℃，搅拌保温反应2
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2.5h，反应完全后开始降温至60℃，反应式为：；（3）水解反应：向步骤（2）的反应瓶中滴加纯化水，控制滴加速度和温度，滴加完成后，升温至60
‑
65℃，搅拌水解1h；（4）后处理：将水解后的料液保持温度在50℃分层，将有机层进行减压蒸馏，在真空度为10mmHg下131
‑
134℃收集馏分，得到2,4
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【专利技术属性】
技术研发人员：廖仕学，刘聪，晋旭，王金辉，康卫兵，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：