一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种依托考昔

【技术实现步骤摘要】
一种依托考昔
‑
间苯二酚药物共晶及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药技术结晶领域，具体涉及一种依托考昔
‑
间苯二酚药物共晶及其制备方法。

技术介绍

[0002]依托考昔(Etoricoxib)，化学名称为2,3
’‑
联吡啶,5
‑
氯
‑6’‑
甲基
‑3‑
[4
‑
(甲基磺酰基)苯基]，分子式C
18
H
15
ClN2O2S，相对分子质量358.84，结构式如式(I)所示。依托考昔是一种选择性COX
‑
2非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热的作用，常用于慢/急性骨关节、急性痛风性关节炎等的治疗。
[0003][0004]依托考昔晶型V为药用晶型。晶型V熔点133.9℃，粒度小、约10～20μm，形态如附图1 所示。依托考昔属于BCSⅡ类药物，具有低溶解性、高渗透性的特点，溶出是其体内吸收的限速步骤。在37℃、pH 1.2盐酸溶液中依托考昔晶型V的最大溶出浓度C
max
为27.54mg/mL，达此浓度的溶出速率为5.71mg/mL/min，最大溶出浓度和溶出速率都较低。较低的C
max
和较小的溶出速率限制了依托考昔的生物利用度。
[0005]药物的共晶通过降低晶格能或降低溶剂化能，促进药物分子从晶格的释放、增加药物与溶剂的亲和力，共晶呈现出良好的溶解度优势，和较高的生物利用度。药物共晶的溶解过程受共晶分解动力学控制，最大溶出度C
max
是反映共晶溶解度优势的一个重要指标。开发具有高C
max
和大溶出速率的药物共晶是提高药物生物利用度的一个技术方案。
[0006]药物共晶指的是药物分子与药学上可接受的配体分子通过氢键或其他非共价键组装形成的一种超分子结构，且药物与配体在常温下均为固态。晶体结构中药物与配体分子之间不存在质子转移是药物共晶根本不同于药物盐的结构特征。目前Ashwini Nangia等(DOI: 10.1039/c6ce00003g)已公开了依托考昔与戊二酸、己二酸、辛二酸、琥珀酸形成的共晶。其中，共晶配体戊二酸未被FDA列入GRAS(Generally Recognized As Safe)，依托考昔
‑
戊二酸共晶不属于药物共晶，不能药用。依托考昔
‑
戊二酸共晶和依托考昔
‑
辛二酸共晶的熔点较低，分别为128.7℃和117.4℃，热稳定性差。在制备依托考昔
‑
己二酸的过程中使用甲醇做溶剂，甲醇毒性大，生产操作危险性大，产品溶剂甲醇残留有健康隐患。依托考昔
‑
琥珀酸共晶为针状，如附图2所示，堆密度较小、为0.21g/mL，不利于下游加工储运。申请人测定了37℃、 pH1.2盐酸溶液中依托考昔
‑
琥珀酸共晶的溶出曲线，1小时内，依托考昔
‑
琥
珀酸共晶的最大溶出浓度C
max
仅为27.07mg/mL，低于晶型V。
[0007]专利CN107698496A公开了一种制备依托考昔
‑
邻苯二甲酸共晶的方法。该法需要在超声作用下溶解固体，且利用了高温真空条件挥发溶剂，制备时间长、超声、持续高温、持续真空以及冷凝回收甲醇使得能耗大大增加；且真空操作不当可能致使含有甲醇的溶液喷洒，有安全隐患。专利CN110143915A和专利CN107417600A分别公开了依托考昔
‑
对甲苯磺酸共晶和依托考昔
‑
呋喃甲酸共晶。这两个专利公开的制备方法相似，均为在冰浴下分批次向依托考昔和对甲苯磺酸的固体混合物或依托考昔和呋喃甲酸的固体混合物中加入20mL甲醇，溶液轻微浑浊时停止加入，搅拌半个小时，在10℃或0℃下缓慢析出固体。该方法长时间在低温下操作，能耗大；甲醇溶剂毒性大，对生产操作者有安全隐患；持续搅拌溶液变浑浊是爆发成核的过程，会直接造成晶体粒度小、聚结，而且爆发成核是高过饱和度的结果，可导致析出依托考昔晶型Ⅰ而非共晶。在上述依托考昔
‑
戊二酸、依托考昔
‑
己二酸、依托考昔
‑
辛二酸、依托考昔
‑
邻苯二甲酸、依托考昔
‑
对甲苯磺酸、依托考昔
‑
呋喃甲酸共晶制备过程中，均使用甲醇做溶剂，甲醇毒性大，对神经体统和血液系统危害性极大，生产操作者和服药患者有健康风险。另外，共晶配体戊二酸、邻苯二甲酸、对甲苯磺酸及呋喃甲酸均未被FDA列入GRAS，被吸入、摄入或经皮肤吸收后对身体危害性极大，因此它们与依托考昔形成的共晶不属于药物共晶范畴，不能药用。
[0008]目前依托考昔药用晶型及其共晶存在最大溶出浓度低、溶出速率小、晶体粒度小、热稳定性差、共晶配体有安全隐患等问题，影响了生物利用度，制备方法存在着溶剂毒性大、方法复杂、能耗大、重现性差等问题。综上，有必要开发一种操作简单、能耗低、溶剂无毒、产品重现性好的工艺来生产药学上安全放心、最大溶出浓度高、溶出速率大、热稳定性好、晶体粒度大的依托考昔新的药物共晶。

技术实现思路

[0009]根据现有技术的问题，本专利技术人进行了研究和探索。药物共晶的热稳定性与其溶解性可能相互制约，依托考昔
‑
琥珀酸共晶在37℃、pH1.2水溶液中的溶出浓度缓慢升高，1小时内最大溶出浓度C
max
为27.07mg/mL，比依托考昔晶型V最大溶出浓度C
max
＝27.54mg/mL更低。因此应筛选合适的配体与依托考昔形成共晶，使共晶的最大溶出浓度C
max
和溶出速率提高，并具有较好的热稳定性。本专利技术通过pKa、分子间相互作用能的分析筛选出一种能与依托考昔形成最大溶出浓度更好的新共晶的配体，并得到了新共晶及其制备方法，在理论和实践上较现有技术明显进步。首先，分析依托考昔分子结构可知，依托考昔分子结构中含有砜基、吡啶，是良好的氢键受体，容易与羧酸类配体羧基中的羟基通过静电吸引形成强相互作用。分子表面静电势分析表明，表面静电势极大值羧基中的羟基高于酚羟基，醇羟基最低。因此与羧基中的羟基相比，酚羟基的活性弱，酚羟基与依托考昔的分子间相互作用会比羧基中羟基与依托考昔的相互作用更弱；与醇羟基相比，酚羟基更活泼且有一定酸性，易于与吡啶环的氮形成相互作用。如果能够促成依托考昔与含酚羟基的氢键供体化合物通过典型氢键形成共晶，共晶的理化性质将优于依托考昔以及依托考昔与羧酸类配体形成的共晶。其次，一种物质的pKa越小，越容易脱去质子，电离出H
+
的能力越强，氢键供体能力越强，因此已公开技术选择酸为配体与依托考昔多形成盐。依托考昔是一种弱碱，其与配体pKa的差值
△
pKa值越小，发生质子转移的可能性越小，成为共晶的概率越大。根据表1中依托考昔
与含羧基、磺酸基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.依托考昔
‑
间苯二酚药物共晶，其特征是，依托考昔
‑
间苯二酚药物共晶分子式为[C
18
H
15
ClN2O2S
·
C6H6O2]，依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，其结构式如下2.根据权利要求1所述的依托考昔
‑
间苯二酚药物共晶，其特征是，依托考昔
‑
间苯二酚药物共晶为三斜晶系，空间群为其晶胞参数为：其晶胞参数为：α＝104.687(4)
°
、β＝92.532(3)
°
、γ＝97.617(3)
°
，晶胞体积为3.根据权利要求1所述的依托考昔
‑
间苯二酚药物共晶，其特征是，依托考昔
‑
间苯二酚的药物共晶的X
‑
射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.68
°±
0.2
°
、9.42
°±
0.2
°
、15.56
°±
0.2
°
、15.88
°±
0.2
°
、17.14
°±
0.2
°
、17.74
°±
0.2
°
、18.26
°±
0.2
°
、20.06
°±
0.2、20.40
°±
0.2
°
、20.94
°±
0.2
°
、21.32
°±
0.2
°
、21.78
°±
0.2
°
、22.52
°±
0.2、23.16
°±
0.2
°
、23.48
°±
0.2
°
、23.76
°±
0.2
°
、24.68
°±
0.2
°
、25.56
°±
0.2、26.22
°±
0.2
°
、27.84
°±
0.2
°
、28.34
...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍颖，王源源，侯宝红，李欣，周丽娜，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：