一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：式1示化合物溶解在第一溶剂中，在第一温度下与第一碱作用30分钟，然后再与式2化合物发生反应得到式3所示化合物；步骤2：式3所示化合物在第二溶剂中，在第二温度下与第二碱作用得到式4所示化合物；步骤3：式4所示化合物在第三溶剂中，在第三温度下与第三碱作用30分钟，再与式5化合物发生反应得到马来酸氯苯那敏杂质。本发明专利技术方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高的马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，解决该对照品短缺的问题，同时对马来酸氯苯那敏原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。质量控制提供标准对照品。质量控制提供标准对照品。

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法


[0001]落本专利技术属于药物杂质标准品的制备
，具体涉及一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]马来酸氯苯那敏，化学名为N，N
‑
二甲基
‑
γ
‑
（4
‑
氯苯基）
‑2‑
吡啶丙胺顺丁稀二酸盐，又名扑尔敏，其化学结构式见式Ⅰ，是第一代H1受体拮抗剂，其能选择性地阻断组胺受体，起到抗组胺效应，还能能对抗过敏反应（组胺）所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息。临床上用于缓解普通感冒及流行性感冒的早期临床症状和过敏性疾病的治疗。
[0003]杂质对药品的质量控制十分重要，有关物质的存在可能直接影响到药品的质量及安全性。许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。
[0004]马来酸氯苯那敏杂质（式Ⅱ），是马来酸氯苯那敏的工艺杂质，可能由起始物料引入，与马来酸氯苯那敏有极为相似的结构，它的存在可能会影响药物本身的药理活性，甚至产生不良反应。因此，对该杂质的制备和研究对马来酸氯苯那敏原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义，而目前还未见有相关文献对其制备方法进行报道。
[0005]，为此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个目的在于提供一种具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高的马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，解决该对照品短缺的问题，同时对马来酸氯苯那敏原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。
[0007]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，包括以下步骤：；
；；步骤1：式1示化合物溶解在第一溶剂中，在第一温度下与第一碱作用30分钟，然后再与式2化合物发生反应得到式3所示化合物；步骤2：式3所示化合物在第二溶剂中，在第二温度下与第二碱作用得到式4所示化合物；步骤3：式4所示化合物在第三溶剂中，在第三温度下与第三碱作用30分钟，再与式5化合物发生反应得到马来酸氯苯那敏杂质。
[0008]优选的，步骤1中，第一溶剂为无水四氢呋喃、无水1,4
‑
二氧六环、无水甲苯和无水乙二醇二甲醚中的一种，它们与化合物1的体积(V)/质量(M)比为4~12: 1。
[0009]优选的，步骤1中，所述的第一温度为：
‑
50~0℃。
[0010]优选的，步骤1中，所述的第一碱为双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，二异丙基氨基锂及氢化钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.3:1。
[0011]优选的，步骤1中，化合物1与化合物2的摩尔比为1：1.5
‑
3.5。
[0012]优选的，步骤2中，所述的第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和1,4
‑
二氧六环中的一种与水组成的混合溶剂，且它们与水的比例（体积比）为1:1。
[0013]优选的，步骤2中，所加入的第二溶剂与化合物3的体积(V)/质量(M)比为8~16: 1。
[0014]优选的，步骤2中，所述的第二温度为：80~110℃。
[0015]优选的，步骤2中，所述的第二碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠及碳酸铯中的一种，它与化合物3的摩尔比为10~15:1。
[0016]优选的，步骤3中，第三溶剂为无水四氢呋喃、无水1,4
‑
二氧六环、无水甲苯和无水乙二醇二甲醚中的一种，它们与化合物1的体积(V)/质量(M)比为5~10: 1。
[0017]优选的，步骤3中，所述的第三碱为双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，二异丙基氨基锂及氢化钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.2:1。
[0018]优选的，步骤3中，化合物4与化合物5的摩尔比为1：1.0
‑
1.3。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的马来酸氯苯那敏杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为马来酸氯苯那敏杂质标准品，应用于马来酸氯苯那敏杂质的定性、定量研究和检测，对马来酸氯苯那敏原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
[0020]本专利技术采用了上述技术方案提供的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，弥补了
现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
[0021]图1是本专利技术实施例3中马来酸氯苯那敏杂质的MS谱图；图2是本专利技术实施例3中马来酸氯苯那敏杂质的1HNMR谱图；图3是本专利技术实施例3中马来酸氯苯那敏杂质的HPLC谱图。
具体实施方式
[0022]本专利技术允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本专利技术限定于公开的特别形态之意，相反，本专利技术包括与由权利要求项所定义的本专利技术思想一致的所有修改、均等及替代。
[0023]这些实施例只用于更具体地说明本专利技术，根据本专利技术的要旨，本专利技术的范围并非限定于这些实施例，这是所属
的技术人员不言而喻的。
[0024]下面用实施例来进一步说明本专利技术，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但本专利技术并不受其限制。
[0025]实施例1：中间体式3化合物的制备将250mL三口瓶装上温度计和恒压漏斗并密封后置换N2，然后加入30mL 无水四氢呋喃和对氯苯乙酸乙酯（化合物1）（6.00 g,30.20 mmol, 1.0 eq），冷却至
‑
20℃后，搅拌下缓慢加入1.0M的双三甲基硅基胺基锂四氢呋喃溶液 (33.20ml,33.20 mmol, 1.1 eq)，加完后于
‑
20℃下继续搅拌30分钟 ,最后缓慢加入6
‑
氟
‑2‑
氯吡啶（化合物2）(11.92 g,90.6 mmol, 3.0 eq)，加料完毕后，恢复室温并反应4h后，LC
‑
Ms显示原料完全消耗。于冰浴下缓慢加入20mL水淬灭过量的双三甲基硅基胺基锂后，旋蒸除去四氢呋喃，然后用40mL 乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，旋干后，进行柱层析(PE
→
DCM:PE=1:2 梯度洗脱)收集滤液并旋干后得中间体3（7.86 g, 84% 收率），淡黄色液体，R
f =0.2(DCM:PE=1:2)。
[0026]实施例2：中间体式4化合物的制备往100mL烧瓶中依次加入中间体3(5.50 g, 17.80 mmol, 1.0 eq）、LiOH（4.35 g, 178.00 mmol, 10.0 eq）、30mL甲醇和30mL 水，搅拌下升温到100℃，反应12h。LC
‑
Ms显示反应完全后，往体系加入20mL 水，旋蒸除去甲醇，然后用50m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，包括以下步骤：；；；步骤1：式1示化合物溶解在第一溶剂中，在第一温度下与第一碱作用30分钟，然后再与式2化合物发生反应得到式3所示化合物；步骤2：式3所示化合物在第二溶剂中，在第二温度下与第二碱作用得到式4所示化合物；步骤3：式4所示化合物在第三溶剂中，在第三温度下与第三碱作用30分钟，再与式5化合物发生反应得到马来酸氯苯那敏杂质。2.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一溶剂为无水四氢呋喃、无水1,4
‑
二氧六环、无水甲苯和无水乙二醇二甲醚中的一种，它们与化合物1的体积(V)/质量(M)比为4~12: 1。3.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一温度为：
‑
50~0℃。4.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一碱为双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，二异丙基氨基锂及氢化钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.3:1。5.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物1与化合物2的摩尔比为1：1.5
‑
3.5。6.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，第二溶剂为甲醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：何冬梅，李方林，彭锦安，
申请(专利权)人：艾希尔深圳药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：