使用缓释组合物治疗患有中枢性性早熟儿童的方法技术

提供了缓释制剂，用于在治疗2岁或以上儿科患者的中枢性性早熟(CPP)的方法中使用。该缓释制剂包含亮丙瑞林或其药学上可接受的盐、可生物降解的聚合物和生物相容性有机溶剂。可生物降解的聚合物包含聚(丙交酯

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用缓释组合物治疗患有中枢性性早熟儿童的方法
专利

[0001]本申请涉及使用可生物降解的聚合物组合物治疗至少2岁儿童的中枢性性早熟(CPP)的领域，该组合物可以用注射器或针施用到体内以在延长的时间段将GnRH激动剂递送到体内。
[0002]专利技术背景
[0003]性早熟(PP)的特征在于至少2岁的儿童的青春期变化的早发。PP进一步分为两类：外周性性早熟(PPP)或中枢性性早熟(CPP)(Fuqua JS.“Treatment and outcomes of precocious puberty:an update”.J Clin Endocrinol.Metab.2013；98(6):2198
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2207)。PPP定义为由异常内源性或外源性来源(如疾病或环境暴露)导致的性类固醇引起的早期性发育。PPP相关症状，如女性生殖器发育不明确或男性化，可能是由各种肿瘤(即性腺、肾上腺、生殖细胞肿瘤等)引起的雄激素水平不足导致的。相反，CPP定义为由正常内源性来源(包括下丘脑或垂体)产生和释放促性腺激素和/或性类固醇引起的早期性发育。CPP的鉴定可以通过使用刺激试验来进行(Carretto,F.,et al.“The usefulness of the leuprolide stimulation test as a diagnostic method of idiopathic central precocious puberty in girls”.Horm Metab Res.2014；46(13):959
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963)。患有CPP的儿童的促性腺激素和/或性激素浓度水平的异常可能由多种来源导致，包括但不限于物理损伤、感染、遗传疾病或相关肿瘤。由遗传或未确定病理引起的CPP在本质上归类为特发性的，而由中枢神经系统(CNS)肿瘤和/或病变引起的CPP在本质上归类为器质性的。CPP伴随有高龄骨龄、加速生长速度和下丘脑
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垂体
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性腺轴激活。特发性CPP在女性儿童中更为普遍，而男性则更常表现出可区分的器质性CPP病理。
[0004]特发性CPP和器质性CPP均可使用促性腺激素释放激素(GnRHa)疗法治疗(Antoniazzi,F.,“Central precocious puberty:current treatment options”.Paediatr.Drugs.2004；6(4):211
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231)。目前治疗患有CPP儿童的方法依赖于GnRH或GnRH激动剂的施用。GnRH或GnRH激动剂的持续递送导致垂体中GnRH受体的慢性刺激，其在最初的短暂增加后导致随后GnRH受体活性的下调。GnRH受体活性的下调会降低GnRH依赖性促性腺激素的分泌，其中GnRH依赖性促性腺激素包括但不限于促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)，它们是青春期正常发育的关键驱动者。促性腺激素分泌降低，也称为性腺机能减退，因此有助于减缓并可能逆转与CPP相关的青春期变化和症状的早发。相反，GnRH和GnRH激动剂不用于治疗PPP，相反，PPP治疗选择包括但不限于使用P450抑制剂、抗雄激素、芳香酶抑制剂和雌激素受体抑制剂。
[0005]尽管基于GnRH的CPP治疗可得，但当前治疗选择的局限性强调持续需要有所需缓释特性的新型组合物，以延长释放GnRH或GnRH激动剂以治疗至少2岁儿童的CPP。基于使用GnRH激动剂治疗儿童的CPP的批准和上市的缓释产品包括但不限于：1)LUPRON基于醋酸亮丙瑞林的1或3个月的微球制剂，以1.0或1.5mL体积肌内施用，根据儿童体重和/或儿童对制剂的临床反应有不同和可调整的剂量(1个月7.5、11.25或15mg；3个月11.25或30mg)；2)固定剂量(22.5mg)，基于醋酸曲普瑞林的6
个月的微颗粒制剂，以2mL体积肌内施用；和3)SUPPRELIN固定剂量(50mg)，基于醋酸组氨瑞林的12个月的、不可生物降解的、皮下植入的水凝胶聚合物储层。
[0006]然而，目前所有批准和上市的儿童的CPP的治疗都有局限性和缺点，如制剂制备和施用困难、剂量不一致问题、不充分/不方便的有效期(即，剂量间隔太短)、患者不适、患者不依从、患者与患者之间的变化性以及如果需要停止治疗则难以移除/清除制剂。例如，LUPRON和均由基于聚合物的微球或微粒组成，它们具有昂贵且复杂的制造要求。此外，已知微球会随着时间从溶液中沉淀出来。因此，基于微球的制剂，如LUPRON和必须由医生正确制备和施用，以确保实现和维持正确的剂量。LUPRON和均以大体积剂量(即每剂多达2mL)经由深层肌肉注射施用于儿童。此类注射可能非常痛苦且难以执行，尤其是对于较小且更容易受到惊吓的儿童。类似地，SUPPRELIN作为不可生物降解的植入物施用，其必须使用套管通过外科手术将其插入上臂的内侧，其通常在局部或全身麻醉或镇静下进行；移除植入物需要类似的外科手术程序。此外，LUPRON需要在整个治疗过程中根据儿童的体重和/或儿童对治疗的临床反应的充分性，不断个体化和调整施用剂量。
[0007]虽然LUPRON和SUPPRELIN分别提供持续释放GnRH激动剂1、3、6和12个月，但迫切需要用有效和方便的治疗来平衡患者的依从性和舒适度，这对小至2岁的儿童来说尤其困难。至少2岁儿童的CPP治疗可能需要持续数年，因此需要多次就诊。因此，本领域需要有效的、更耐受的治疗，其包括在临床有用的时间段内缓释GnRH或GnRH激动剂，以最大限度地降低重复施用和基于体重的剂量调整，同时也最大限度地降低与所述施用相关的困难、疼痛和出血。与当前的CPP治疗选择相比，此类治疗将非常有利。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术提供了通过施用包含可生物降解的聚合物的缓释组合物的皮下注射来治疗患有中枢性性早熟(CPP)的至少2岁儿童(本文也称为儿科患者)的方法，当每六个月注射一次时，所述组合物能够在体内提供GnRH激动剂药物的缓释。包含可生物降解的聚合物的缓释制剂进一步包含GnRH激动剂，如亮丙瑞林或其药学上可接受的盐用于治疗CPP。本专利技术还提供了使用可选的刺激组合物与缓释组合物组合治疗至少2岁儿童的CPP的方法。刺激组合物包含GnRH或GnRH激动剂，或其药学上可接受的盐，并皮下施用于儿童以测量儿童体内的峰值刺激血清LH浓度。最后，本专利技术还提供一种试剂盒，其包含用于治疗患有CPP的儿童的缓释组合物和刺激组合物。
[0010]在第一方面，本公开提供了用于治疗至少2岁儿童的中枢性性早熟的缓释组合物。该缓释组合物包含有机溶剂、亮丙瑞林或其药学上可接受的盐，以及包含选自85:15聚(丙交酯
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乙交酯)(PLG)共聚物节段、85:15聚(乳酸
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乙醇酸)(PLGA)共聚物节段、聚(丙交酯)(PL)聚合物节段、聚(乳酸)(PLA)聚合物节段或它们的组合的可生物降解的聚合物，其中该聚合物基本上没有可滴定的羧酸基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.缓释组合物，其包含：a.有机溶剂；b.亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；和c.可生物降解的聚合物，其包含选自以下项的聚合物节段：85:15的聚(丙交酯
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乙交酯)(PLG)共聚物节段、85:15的聚(乳酸
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乙醇酸)(PLGA)共聚物节段、聚(丙交酯)(PL)聚合物节段、聚(乳酸)(PLA)聚合物节段或其组合，其中所述聚合物基本上不具有可滴定的羧酸基团并且其中所述聚合物的至少一个远端基团是以羟基封端的；所述缓释组合物用于治疗至少2岁儿童的中枢性性早熟，其中：所述缓释组合物配制成用于每六个月的皮下注射；所述缓释组合物中的亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量与儿童的体重无关，并且在所述缓释组合物的后续施用中不会改变；当所述缓释组合物与体液接触时，所述溶剂消散并且原位固体贮藏物形成；以及当每六个月施用时，所述缓释组合物降低儿童的峰值刺激血清LH浓度至<4IU/L的青春期前浓度水平。2.产品，其包含：a.缓释组合物，其包含：i.有机溶剂；ii.亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；和iii.可生物降解的聚合物，其包含选自以下项的聚合物节段：85:15聚(丙交酯
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乙交酯)(PLG)共聚物节段、85:15聚(乳酸
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乙醇酸)(PLGA)共聚物节段、聚(丙交酯)(PL)聚合物节段、聚(乳酸)(PLA)聚合物节段或其组合，其中所述聚合物基本上不具有可滴定的羧酸基团并且其中所述聚合物的至少一个远端基团是以羟基封端的；和b.刺激组合物，其包含GnRH或GnRH激动剂或其药学上可接受的盐；所述产品用于治疗至少2岁儿童的中枢性性早熟，其中：所述缓释组合物配制成用于每六个月的皮下注射，且所述刺激组合物配制成用于在所述缓释组合物后三至六个月注射；所述缓释组合物中亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量与儿童的体重无关，并且在所述缓释组合物的后续施用中不会改变；当所述缓释组合物与体液接触时，所述溶剂消散并且原位固体贮藏物形成；当每六个月施用时，所述缓释组合物降低儿童的峰值刺激血清LH浓度至<4IU/L的青春期前浓度水平；以及所述刺激组合物确认抑制血清LH浓度至<4IU/L的青春期前水平。3.权利要求1的缓释组合物或权利要求2的产品，其中所述缓释组合物中亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量为约40mg
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约50mg。4.权利要求1的缓释组合物或权利要求2的产品，其中所述亮丙瑞林或其药学上可接受的盐为醋酸亮丙瑞林，且所述缓释组合物中醋酸亮丙瑞林的量为约45mg。5.权利要求1的缓释组合物或权利要求2的产品，其中所述缓释组合物中亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量选自：约40mg
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约45mg亮丙瑞林游离碱等同量和约42mg亮丙瑞林游离碱等同量。
6.权利要求2
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5中任一项的产品，其中所述刺激组合物包含选自以下项组成的组的至少一种GnRH激动剂或其药学上可接受的盐：亮丙瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林。7.权利要求2
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5中任一项的产品，其中所述刺激组合物包含配制成选自以下剂量的用于皮下施用的GnRH溶液：约2.5H于每kg体重的剂量和约100剂量的总剂量。8.权利要求2
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5中任一项的产品，其中所述刺激组合物包含配制成选自以下剂量的用于皮下施用的醋酸亮丙瑞林溶液：约10μg
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约20μg每kg体重的剂量和约500μg
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约1000μg的总剂量。9.权利要求2
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5中任一项的产品，其中所述刺激组合物包含配制成选自以下剂量的用于皮下施用的醋酸那法瑞林溶液：约1量的每kg体重的剂量和约100剂量的总剂量。10.权利要求2
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5中任一项的产品，其中所述刺激组合物包含配制成总剂量为约100项的的用于皮下施用的布舍瑞林溶液。11.权利要求2
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5中任一项的产品，其中所述刺激组合物包含配制成总剂量为约100项的的用于皮下施用的醋酸曲普瑞林溶液。12.权利要求1
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5中任一项的缓释组合物或权利要求2
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11中任一项的产品，其中所述缓释组合物：降低峰值刺激血清FSH至≤2.5IU/L的浓度；降低女性的峰值刺激血清雌二醇至<73.4pmol/L(<20pg/mL)的浓度；和/或降低男性的峰值刺激血清睾酮至<1nmol/L(<28.8ng/dL)的浓度。13.权利要求1
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5或12中任一项的缓释组合物，或权利要求2
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12中任一项的产品，其中所述缓释组合物包含：a.约165mg的N
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甲基
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吡咯烷酮(NMP)；b.约45mg的醋酸亮丙瑞林；和c.约165mg的约85:15的聚(DL丙交酯
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共
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乙交酯)(PLG)共聚物节段。14.权利要求1
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5、12或13中任一项的缓释组合物，或权利要求2
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13中任一项的产品，其中所述可生物降解的聚合物具有选自15kDa
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45kDa和20kDa
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26kDa的重均分子量。15.权利要求1
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5或12
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14中任一项的缓释组合物，或权利要求2
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14中任一项的产品，其中所述可生物降解的聚合物包含下式的聚合物：HO—(P)—C(
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O)O—Ra—O(O
═
)C—(P)—OH其中，Ra是包含约4至约8个碳的烷烃双基并且是烷烃二醇的残基；以及其中，每个P独立地是聚合物和/或共聚物节段。16.权利要求1
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5或12
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15中任一项的缓释组合物，或权利要求2
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15中任一项的产品，其中所述缓释组合物：在约12个月的治疗期内，将平均骨生长速度降低了约25％；和/或在治疗结束时(在约12个月)，在测量时将骨龄与实龄的平均比率降低了约5％。17.权利要求1
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5或12
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16中任一项的缓释组合物，或权利要求2
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16中任一项的产品，其中所述缓释组合物包含选自约0.375mL和约0.5mL或更少的注射剂量体积。18.缓释组合物在制备用于治疗至少2岁儿童的中枢性性早熟的药物中的用途，所述缓释组合物包含：
a.有机溶剂；b.亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；和c.可生物降解的聚合物，其包含选自以下项的聚合物节段：85:15的聚(丙交酯
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共
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乙交酯)(PLG)共聚物节段、85:15的聚(乳酸
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共
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乙醇酸)(PLGA)共聚物节段、聚(丙交酯)(PL)聚合物节段、聚(乳酸)(PLA)聚合物节段或其组合，其中所述聚合物基本上不具有可滴定的羧酸基团并且其中所述聚合物的至少一个远端基团是以羟基封端的；其中：所述缓释组合物配制成用于每六个月的皮下注射；所述缓释组合物中亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量与儿童的体重无关，并且在所述缓释组合物的后续施用中不会改变；当所述缓释组合物与体液接触时，所述溶剂消散并且原位固体贮藏物形成；以及当每六个月施用时，所述缓释组合物降低儿童的峰值刺激血清LH浓度至<4IU/L的青春期前浓度水平。19.产品在制备用于治疗至少2岁儿童的中枢性性早熟的药物中的用途，所述产品包含：a.缓释组合物，其包含：i.有机溶剂；ii.亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；和iii.可生物降解的聚合物，其包含选自以下项的聚合物节段：85:15聚(丙交酯
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共
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乙交酯)(PLG)共聚物节段、85:15聚(乳酸
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共
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乙醇酸)(PLGA)共聚物节段、聚(丙交酯)(PL)聚合物节段、聚(乳酸)(PLA)聚合物节段或其组合，其中所述聚合物基本上不具有可滴定的羧酸基团并且其中所述聚合物的至少一个远端基团是以羟基封端的；和b.刺激组合物，其包含GnRH或GnRH激动剂或其药学上可接受的盐；其中：所述缓释组合物配制成用于每六个月的皮下注射，且所述刺激组合物配制成用于在所述缓释组合物后三至六个月注射；所述缓释组合物中亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量与儿童的体重无关，并且在所述缓释组合物的后续施用中不会改变；当所述缓释组合物与体液接触时，所述溶剂消散并且原位固体贮藏物形成；当每六个月施用时，所述缓释组合物降低儿童的峰值刺激血清LH浓度至<4IU/L的青春期前浓度水平；以及所述刺激组合物确认抑制血清LH浓度至<4IU/L的青春期前水平。20.权利要求18或19的用途，其中所述缓释组合物中亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量为约40mg至约50mg。21.权利要求18或19的用途，其中所述亮丙瑞林或其药学上可接受的盐为醋酸亮丙瑞林，且所述缓释组合物中醋酸亮丙瑞林的量为约45mg。22.权利要求18或19的用途，其中所述缓释组合物中亮丙瑞林或其药学上可接受的盐的量选自：约40mg至约45mg亮丙瑞林游离碱等同量和约42mg亮丙瑞林游离碱等同量。23.权利要求19的用途，其中所述刺激组合物包含选自以下项组成的组的至少一种
GnRH激动剂或其药学上可接受的盐：亮丙瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林。24.权利要求19的用途，其中所述刺激组合物包含GnRH溶液，并且配制成用于选自以下剂量的皮下施用：约2.5皮下每kg体重的剂量和约100剂量的总剂量。25.权利要求19的用途，其中所述刺激组合物包含配制成选自以下剂量的用于皮下施用的醋酸亮丙瑞林溶液：约10μg
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约20μg每kg体重的剂量和约500μg
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约1000μg的总剂量。26.权利要求19的用途，其中所述刺激组合物包含配制成选自以下剂量的用于皮下施用的醋酸那法瑞林溶液：约1量的每kg体重的剂量和约1000的的总剂量。27.权利要求19的用途，其中所述刺激组合物包含配制成总剂量为约100，g的用于皮下施用的布舍瑞林溶液。28.权利要求19的用途，其中所述刺激组合物包含配制成总剂量为约100，其的用于皮下施用的醋酸曲普瑞林溶液。29.权利要求18
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28中任一项的用途，其中所述缓释组合物：降低峰值刺激血清FSH至≤2.5IU/L的浓度；降低女性的峰值刺激血清雌二醇至<73.4pmol/L(<20pg/mL)的浓度；和/或降低男性的峰值刺激血清睾酮至<1nmol/L(<28.8ng/dL)的浓度。30.权利要求18
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29中任一项的用途，其中所述缓释组合物包含：a.约165mg的N
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甲基
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吡咯烷酮(NMP)；b.约45mg的醋酸亮丙瑞林；和c.约165mg的约85:15的聚(DL丙交酯
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共
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乙交酯)(PLG)共聚物节段。31.权利要求18
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30中任一项的用途，其中所述可生物降解的聚合物具有选自15kDa
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45kDa和20kDa
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26kDa的重均分子量。32.权利要求18
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31中任一项的用途，其中所述可生物降解的聚合物包含下式的聚合物：HO—(P)—C(
═
O)O—Ra—O(O
═
)C—(P)—OH其中，Ra是包含约4至约8个碳的烷烃双基并且是烷烃二醇的残基；以及其中，每个P独立地是聚合物和/或共聚物节段。33.权利要求18
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32中任一项的用途，其中所述缓释组合物：在约12个月的治疗期内，将平均骨生长速度降低了约25％；和/或在治疗结束时(在约12个月)，在测量时将骨龄与实龄的平均比率降低了约5％。34.权利要求18
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33中任一项的用途，其中所述缓释组合物包含选自约0.375mL和约0.5mL或更少的注射剂量体积。35.治疗患有中枢性性早熟(CPP)的儿童的方法，所述方法包括对患有CPP的...

【专利技术属性】
技术研发人员：A南吉亚，JA麦克莱恩，
申请(专利权)人：托尔玛国际有限公司，
类型：发明
国别省市：