用于延长给药的液体聚合物递送系统技术方案

本发明专利技术提供液体聚合物药物组合物，其具有含羧酸端基的生物可降解液体聚酯、生物相容性溶剂及活性药剂，其用于给药至体内以提供药物的延长的长期释放。

Liquid polymer delivery system for prolonging drug delivery

The invention provides liquid polymer pharmaceutical compositions, which contain biodegradable liquid polyester containing carboxylic terminus, biocompatible solvents and active agents, which are used to deliver drugs to the body in order to provide extended long-term release of drugs.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于延长给药的液体聚合物递送系统相关申请的交叉引用根据35US.C.§119(e)，本申请要求于2015年8月3日递交的美国临时专利申请62/200,198和于2016年1月6日递交的美国临时专利申请62/275,407的优先权，两者通过引用均全部合并于此。专利
本申请属于生物可降解液体聚合物组合物的领域，该组合物可用注射器或针头施用于体内且可用以在延长的时间段内将药物递送于体内。
技术介绍
生物可降解聚合物因其在生物医学应用如缝合线、手术夹、卡钉、植入物及药物递送系统中的用途而为人们所熟知。此类聚合物包括聚乙交酯、聚丙交酯(polylactide)、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚二氧环己酮、聚缩醛、聚酯酰胺、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚(氨基酸)、聚磷腈、聚缩酮、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯及聚亚烷基草酸酯。起初，生物可降解聚合物为用以形成固体物品如缝合线、卡钉、手术夹、植入物或微囊及微米粒子的固体材料。由于聚合物为固体，因此其于生物医学领域中的所有应用都要求在身体外部形成聚合结构，且随后针对其用途插入体内。Dunn等人的美国专利5,278,201('201专利)通过以下方式解决了固体植入物的给药问题：将固体生物可降解聚合物溶解于生物相容性溶剂中且使用标准注射器及针头将溶液注入体内，其中当与水性体液接触时溶液中的聚合物沉淀或凝结以形成固体植入物基质。'201专利中所描述的递送系统提供许多优势，包括：易于制造聚合物溶液；在即将给药前将药物并入聚合物溶液中，使得在制造过程期间药物及聚合物的稳定性增加以及药物无损失；及能够将聚合物溶液以及药物彻底灭菌。然而，这些现场形成的聚合物系统仍有若干缺点。由于所使用聚合物为具有相对高分子量的固体，因此由固体聚合物与生物相容性溶剂的组合形成的聚合物溶液非常粘稠。由于高粘度，大孔18-21量规的针头为给药所需且需要相当大的注射力。另外，粘稠的溶液不易于注入肌肉组织中，且由这些聚合物溶液形成的固体植入物往往会引起肌肉组织的局部刺激。出于此原因，前述聚合物溶液通常经皮下注射，其中该材料将形成非常独特且明显的凸块。Dunn的美国专利8,187,640('640专利)阐述并解决了与'201专利的固体植入物相关的问题。'640专利公开了生物可降解的液体聚合物以及生物相容性有机溶剂的溶液组合物，当将液体聚合物/溶剂组合物置于体内时溶剂将耗散，藉此形成呈膜、涂层、栓或其它块状物形式的粘稠液体聚合物质。当注入体内时粘稠液体聚合物质不固化，而是仍然以粘稠液体形式留在原位，且当与药物组合时提供药物的初始突释及延长的释放。'640专利进一步公开了药物从原位粘稠液体物质的释放速率可通过改变生物可降解聚合物的组成来控制。液体聚合物的组成，亦即所使用单体的类型或共聚物或三元共聚物的单体的比例、聚合物链上的端基及聚合物的分子量，决定了聚合物质的亲水性或亲脂性以及液体聚合物植入物的降解时间。针对较快的释放速率及较短的释放持续时间，如在1至3天的时间段内，可使用更亲水的聚合物。另一方面，针对较慢的药物释放及较长的释放持续时间，如在7至90天的时间段内，可使用更疏水的聚合物。'640专利未公开聚合物链的端基的合适变化形式的实施例。然而，在实施例部分中，此专利公开乙醇、十二醇作为引发剂的用途，其导致在聚合物链末端插入羟基。如下文更详细地描述，本申请的专利技术人已制成如'640专利中所公开的低粘度液体聚合递送系统，以确定皮下给药负载药物的递送系统后药物的释放速率及持续时间。确定药物在给药后最初24小时期间以突释方式释放，随后为保持14天的较慢释放。14天后，未释放显著量的药物。因而确定'640专利的递送系统不适用于药物的长期延长的递送。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为提供一种用于施用于动物体内的液体聚合物组合物。液体聚合物组合物具有含至少一个羧酸端基的生物可降解液体聚酯，及生物相容性有机溶剂。生物可降解液体聚酯中单体单元与羧酸端基的比在约5:1与约90:1之间。在一些实施方案中，生物可降解液体聚酯可选自：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚二氧环己酮、其共聚物、其三元共聚物或其任何组合。在一些实施方案中，羧酸可选自：GABA(γ-氨基丁酸)、GHB(γ-羟基丁酸)、乳酸、乙醇酸、柠檬酸及十一碳烯酸。在一些实施方案中，生物可降解液体聚酯可具有至少约50％的丙交酯残基。在一些实施方案中，生物可降解液体聚酯可具有约75％的丙交酯残基。在一些实施方案中，生物可降解液体聚酯可具有量小于约50％的选自以下的单体残基：己内酯、三亚甲基碳酸酯及其组合。在一些实施方案中，生物可降解液体聚酯可具有约25％的选自以下的单体残基：己内酯、三亚甲基碳酸酯及其组合。在一些实施方案中，生物可降解液体聚酯可选自75:25丙交酯:己内酯及75:25丙交酯:三亚甲基碳酸酯。在一些实施方案中，生物可降解液体聚酯的平均分子量可在约15kDa与约30kDa之间。在一些实施方案中，生物相容性有机溶剂可至少部分地由一种或多种选自以下的有机溶剂组成：酰胺、酸、醇、一元酸的酯、醚醇、亚砜、内酯、多元醇、酮、醚及多元醇的酯。在一些实施方案中，生物相容性有机溶剂可至少部分地由一种或多种选自以下的有机溶剂组成：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-环己基-2-吡咯烷酮、N-羟基乙基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙酸、乳酸、乙醇、丙醇、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乙酸甲酯、二乙二醇单甲醚、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、甘油缩甲醛、亚异丙基丙三醇、二甲亚砜、e-己内酯、丁内酯、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、甲氧基聚乙二醇、甲氧基丙二醇、丙酮、甲基乙基酮及四氢呋喃。在一些实施方案中，组合物可为约20wt％与约40wt％之间的生物可降解液体聚酯及约40wt％与约60wt％之间的生物相容性有机溶剂。在一些实施方案中，动物可为人类。本专利技术的另一方面提供一种用于施用于动物体内的液体聚合物药物组合物。液体聚合物药物组合物具有含至少一个羧酸端基的生物可降解液体聚酯、生物相容性有机溶剂及活性药剂。生物可降解液体聚酯中单体单元与羧酸端基的比在约5:1与约90:1之间。在一些实施方案中，活性药剂可以有效性超过三天的剂量存在。在一些实施方案中，活性药剂可以有效性超过一周的剂量存在。在一些实施方案中，活性药剂可以有效性超过一个月的剂量存在。在一些实施方案中，活性药剂可以按组合物的重量计0.1％与60％之间的量存在。在一些实施方案中，药物可为疏水性小分子药物。疏水性小分子药物可选自：皮质类固醇、唑类药物、性类固醇、他汀类药物(statindrug)及抗雄激素药物。疏水性小分子药物亦可选自：睾丸酮(testosterone)；泼尼松(prednisone)；曲安西龙(triamcinolone)；泼尼松龙(prednisolone)；倍氯米松(beclomethasone)；氟替卡松(fluticasone)；甲基泼尼松；氯倍他索(clobetasol)；卤倍他索(halobetasol)；地塞米松(dexamethasone)；甲硝唑(metronidazole)；氟康唑(fluconazole)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于施用于动物体内的液体聚合物组合物，其包含：a.包含至少一个羧酸端基的生物可降解液体聚酯，其中单体单元与羧酸端基的比在约5:1与约90:1之间；及b.生物相容性有机溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.03 US 62/200,198;2016.01.06 US 62/275,4071.一种用于施用于动物体内的液体聚合物组合物，其包含：a.包含至少一个羧酸端基的生物可降解液体聚酯，其中单体单元与羧酸端基的比在约5:1与约90:1之间；及b.生物相容性有机溶剂。2.如权利要求1的液体聚合物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯选自：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚二氧环己酮、其共聚物、其三元共聚物或其任何组合。3.如权利要求1和2中任一项的液体聚合物组合物，其中所述羧酸选自：GABA(γ-氨基丁酸)、GHB(γ-羟基丁酸)、乳酸、乙醇酸、柠檬酸及十一碳烯酸。4.如权利要求1至3中任一项的液体聚合物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯包含至少约50％的丙交酯残基。5.如权利要求1至4中任一项的液体聚合物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯包含约75％的丙交酯残基。6.如权利要求1至5中任一项的液体聚合物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯包含选自以下的单体残基：己内酯、三亚甲基碳酸酯及其组合，其量小于约50％。7.如权利要求1至6中任一项的液体聚合物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯包含约25％的选自以下的单体残基：己内酯、三亚甲基碳酸酯及其组合。8.如权利要求1至7中任一项的液体聚合物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯选自：75:25丙交酯:己内酯和75:25丙交酯:三亚甲基碳酸酯。9.如权利要求1至8中任一项的液体聚合物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯的重均分子量在约5kDa与约40kDa之间。10.如权利要求1至9的液体聚合物组合物，其中该生物相容性有机溶剂包含一种或多种选自以下的有机溶剂：酰胺、酸、醇、一元酸的酯、醚醇、亚砜、内酯、多元醇、酮、醚，和多元醇的酯。11.如权利要求1至10中任一项的液体聚合物组合物，其中所述生物相容性有机溶剂包含一种或多种选自以下的有机溶剂：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-环己基-2-吡咯烷酮、N-羟基乙基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙酸、乳酸、乙醇、丙醇、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乙酸甲酯、二乙二醇单甲醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、亚异丙基丙三醇、二甲亚砜、ε-己内酯、丁内酯、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、甲氧基聚乙二醇、甲氧基丙二醇、丙酮、甲基乙基酮及四氢呋喃。12.如权利要求1至11中任一项的液体聚合物组合物，其中所述组合物包含在约20wt％与约40wt％之间的生物可降解液体聚酯，及在约40wt％与约60wt％之间的生物相容性有机溶剂。13.如权利要求1至12中任一项的液体聚合物组合物，其中所述动物为人类。14.一种用于施用于动物体内的液体聚合物药物组合物，其包含：a.包含至少一个羧酸端基的生物可降解液体聚酯，其中单体单元与羧酸端基的比在约5:1与约90:1之间；b.生物相容性有机溶剂；及c.活性药剂。15.如权利要求14的液体聚合物药物组合物，其中所述活性药剂以有效性超过三天的剂量存在。16.如权利要求14和15中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述活性药剂以有效性超过一周的剂量存在。17.如权利要求14至16中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述活性药剂以有效性超过一个月的剂量存在。18.如权利要求14至17中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述活性药剂以按该组合物的重量计0.1％与60％之间的量存在。19.如权利要求14至18中任一项的液体聚合物药物组合物，其中药物为疏水性小分子药物。20.如权利要求19的液体聚合物药物组合物，其中该疏水性小分子药物选自：皮质类固醇、唑类药物、性类固醇、他汀类药物及抗雄激素药物。21.如权利要求19和20中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述疏水性小分子药物选自：睾丸酮；泼尼松；曲安西龙；泼尼松龙；倍氯米松；氟替卡松；甲基泼尼松；氯倍他索；卤倍他索；地塞米松；甲硝唑；氟康唑；酮康唑；伊曲康唑；咪康唑；迪美唑；塞克硝唑；奥硝唑；替硝唑；卡硝唑；帕硝唑；雌激素；孕激素，包括其酯；阿伐他汀；辛伐他汀；氟伐他汀；洛伐他汀；匹伐他汀；普伐他汀；罗苏伐他汀；阿比特龙；加利特隆；奥特罗那；恩杂鲁胺，及它们的盐、酯、复合物、前药及类似物。22.如权利要求14至21中任一项的液体聚合物药物组合物，其中药物为聚合药物。23.如权利要求22的液体聚合物药物组合物，其中所述聚合药物选自：地加瑞克、阿巴洛帕拉肽、亮丙立德(亮丙瑞林)、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、基础胰岛素、奥曲肽、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、加尼瑞克、阿巴瑞克、西曲瑞克、替维瑞克、兰瑞肽、卡非唑米、人类生长激素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素、降钙素、生长激素释放肽、胰高血糖素样肽、粒细胞集落刺激因子、神经生长因子、血小板衍生的生长因子、类胰岛素生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、骨形成蛋白、促红细胞生成素、聚-L-乳酸(PLLA)，及它们的盐、酯、复合物、前药及类似物。24.如权利要求22和23中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述聚合药物选自：地加瑞克、阿巴洛帕拉肽、亮丙立德(亮丙瑞林)、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、基础胰岛素、奥曲肽、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、加尼瑞克、阿巴瑞克、西曲瑞克、替维瑞克、兰瑞肽、卡非唑米，及它们的盐、酯、复合物、前药及类似物。25.如权利要求14至24中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯选自：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、其共聚物、其三元共聚物或其任何组合。26.如权利要求14至25中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述羧酸选自：GABA(γ-氨基丁酸)、GHB(γ-羟基丁酸)、乳酸、乙醇酸、柠檬酸及十一碳烯酸。27.如权利要求14至26中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述生物可降解液体聚酯包含至少约50％丙交酯残基。28.如权利要求14至27中任一项的液体聚合物药物组合物，其中所述生物可降...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM唐宁，V萨克塞纳，J米德尔顿，
申请(专利权)人：托尔玛国际有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE