一种制备亮丙瑞林微球的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备亮丙瑞林微球的方法：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂；所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等；所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇，水。本发明专利技术制备的醋酸亮丙瑞林载药微球，尺寸均一，粒径可控，球形度高，释放平缓，无明显突释。微球收率极高，总收率能达到60％以上。无明显的放大效应，十分利于生产。十分利于生产。十分利于生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备亮丙瑞林微球的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备亮丙瑞林微球的方法，属于缓释微球制备


技术介绍

[0002]亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林)是一种促性腺激素释放激素(GnRH或LH
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RH)类似物，用于治疗各种与性激素有关的疾病，包括晚期前列腺癌，子宫内膜异位和性早熟。它主要作用于垂体前叶，引起促性腺激素释放的短暂早期升高，继续使用时，亮丙瑞林会导致垂体脱敏和/或下调，从而导致促性腺激素和性激素的循环水平降低。
[0003]该药物使用历史很长，该活性成分由武田制药于1974年在德国等申请专利。雅培于1975年在美国申请化合物专利。1985年雅培(现拆分为Abbive)联合武田药品开始销售皮下以及外用制剂，但是由于安全性、药效方面的原因，普通注射剂现已经退市(2019年)。1989年武田/雅培开始销售缓释微球制剂(Lupron Depot，武田药品制造)，能达到1、3、4个月的缓释治疗效果，武田在中国市场和部分欧洲市场销售(商品名：抑那通)，雅培享有美国等美洲市场。2002年左右，Atrix推出了缓释凝胶剂型(商品名Eligard，后归属TOLMAR)，能达到1、3、4、6个月的缓释治疗效果，由Sanofi Aventis、Tolmar以及Astellas在各地区销售，用于晚期前列腺癌的姑息治疗。目前国内的醋酸亮丙瑞林缓释产品主要有武田的原研进口分装制剂(1.88mg、3.75mg、11.25mg规格)以及上海丽珠和北京博恩特的仿制缓释微球(均为3.75mg规格)。
[0004]现有技术中醋酸亮丙瑞林微球的生产制备技术都是基于复乳
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溶剂挥发法(w/o/w法，如CN 1055618 C、CN 106038492 B)或者相分离法(如CN 109432397 A)。由于药物水溶性强、复乳
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溶剂挥发法工艺参数多、设备性能要求高等问题，复乳
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溶剂挥发法扩大制备规模至几g左右，就会出现产品质量不稳定、收率低、载药量低等问题，甚至粒径分布均匀性差，微球突释问题突出，前期极易出现副作用，并会降低药物的有效作用时间。相分离法除上述问题之外，还会有使用溶剂种类及用量过多、溶剂残留问题严重的问题，迄今还没有使用相分离技术的商业化微球产品问世。综上所述，这些问题都制约着我国亮丙瑞林微球的产业化生产。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术，本专利技术通过o/w单乳法，制备醋酸亮丙瑞林微球，解决亮丙瑞林微球制备中操作繁琐、收率低、粒径分布不均匀、药物前期的突释等问题，能大规模可持续地制备出粒径均一的醋酸亮丙瑞林微球。
[0006]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0007]一种制备亮丙瑞林微球的方法：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的大量连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；
[0008]所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂。
[0009]所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸
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聚乙
二醇、聚己内酯(PCL)中的任意一种或两种以上；
[0010]所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、丙酮、三氯甲烷中的任意一种或两种以上，优选二氯甲烷和甲醇；
[0011]所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇(PVA)，水；其中，聚乙烯醇的浓度为0.1％～5.0％(重量百分数)，优选0.1％～1.0％。
[0012]进一步地，所述亮丙瑞林或其盐选自醋酸亮丙瑞林。
[0013]进一步地，所述PLGA、PLA为羧基、羟基、酯基、一元醇或多元醇封端，优选羧基封端。
[0014]进一步地，所述PLGA中，丙交酯占70％～90％(摩尔百分数)，乙交酯占10％～30％(摩尔百分数)；优选的，PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15或75:25。
[0015]进一步地，所述PLGA的黏度为0.1～0.6dl/g，重均分子量为1万～5万。
[0016]进一步地，所述PLA的黏度为0.1～0.5dl/g，重均分子量为1万～4万。
[0017]进一步地，所述连续相还包括以下组分：无机盐和/或助悬剂。
[0018]所述无机盐选自氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐中的任意一种或两种以上。
[0019]所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、吐温80、右旋糖酐硫酸酯、卡拉胶、明胶中的任意一种或两种以上。
[0020]进一步地，所述无机盐的浓度不大于5％(重量百分数)，优选0.9％。
[0021]进一步地，所述助悬剂的浓度不大于2％(重量百分数)，优选0.5％。
[0022]进一步地，所述亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂，三者的用量配比关系为：亮丙瑞林或其盐80～200mg:可降解聚合物0.3～1.0g:有机溶剂2～3ml。
[0023]进一步地，所述分散相与连续相的用量配比关系为：每80mg～5g的亮丙瑞林或其盐，对应的连续相的体积为2～25L。
[0024]进一步地，将分散相分散到连续相中的方法为高速均质乳化法或SPG(多孔玻璃)膜乳化法。
[0025]本专利技术制备的醋酸亮丙瑞林载药微球，尺寸均一，粒径可控，球形度高，释放平缓，无明显突释。由于不用过筛，微球收率极高，总收率能达到60％以上。无明显的放大效应，十分利于生产。
[0026]本专利技术使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。
附图说明
[0027]图1：不同实施例所制备的微球的释放度比较示意图。
[0028]图2：不同实施例所制备的微球的释放度比较示意图。
具体实施方式
[0029]下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。
[0030]下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检
测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
[0031]实施例1制备醋酸亮丙瑞林微球
[0032]各原辅料处方量如表1所示。
[0033]表1
[0034][0035]将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品,收率约为32％。
[0036]实施例2制备醋酸亮丙瑞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂；所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、聚乳酸
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聚乙二醇、聚己内酯中的任意一种或两种以上；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、丙酮、三氯甲烷中的任意一种或两种以上；所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇，水；其中，聚乙烯醇的浓度为0.1％～5.0％。2.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述亮丙瑞林或其盐选自醋酸亮丙瑞林；所述PLGA、PLA为羧基、羟基、酯基、一元醇或多元醇封端；所述有机溶剂为二氯甲烷和甲醇；所述聚乙烯醇的浓度为0.1％～1.0％。3.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述PLGA中，丙交酯占70％～90％(摩尔百分数)，乙交酯占10％～30％(摩尔百分数)；所述PLGA的黏度为0.1～0.6dl/g，重均分子量为1万～5万；所述PLA的黏度为0.1～0.5dl/g，重均分子量为1万～4万。4.根据权利要求3所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15或75:25。5.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述连续相还包括以下组分：无机盐和/或助悬剂。6.根据权利要求5所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述无机盐选自氯化钠、磷酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建，孙君娟，张娜，王倩，韩灵芝，许兰兰，
申请(专利权)人：山东谷雨春生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：