一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法。通过控制预冻降温速率以及一次干燥真空度，所得冻干产品为块状固体，避免了复溶后活性成分聚集现象，并降低产品冻干后杂质水平，本发明专利技术产品初始水分较低、储存过程中水分、浊度、pH、纯度等关键质量属性可控，有效性及安全性更有保障。全性更有保障。全性更有保障。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法，具体涉及一种可显著提高产品理化稳定性的冷冻干燥工艺，属于药物制剂领域。

技术介绍

[0002]醋酸西曲瑞克是德国Asta Medica公司研制的一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，通过与内源性GnRH竞争结合垂体细胞上的膜受体，控制促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的释放，从而控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。研究表明，醋酸西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位等疾病有较好疗效，且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和改善作用。治疗结束后，其拮抗激素作用可完全逆转，安全性更高。因此，醋酸西曲瑞克在临床上具有很强的不可替代性，具有很高的开发价值。
[0003]醋酸西曲瑞克为多肽类物质，在水溶液中理化稳定性较差，上市制剂为冻干粉针形式，在2～8℃下储存。专利CN102423484A公开了分阶段降温的预冻工艺，专利CN112807418A公开了降温
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升温
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再降温的预冻工艺，二者均可增加冻干粉的化学稳定性。但不同的冻干工艺可影响冻干产品外观状态，醋酸西曲瑞克在生产和保存过程中，仍存在其他需要解决的问题：
[0004]1.如冻干粉为过于致密的块状结构，此状态样品可有效避免活性成分与胶塞接触，降低杂质风险，但复溶时间较长，且复溶后大量聚集物粘附于包装材料内壁，导致复溶液中活性成分浓度较低，注射到患者体内的有效剂量无法保障，影响产品有效性；
[0005]2.如冻干粉为粉末状态，或容易碎裂为粉末的疏松块状结构，此状态样品虽复溶时间较短，但活性成分与胶塞接触机会大幅增加，存在与胶塞相关的杂质增加的风险；且此状态样品水分值高于块状结构样品，更加容易产生西曲瑞克的水解杂质，影响产品安全性。
[0006]因此，有必要对冷冻干燥工艺进行深入研究，提供一种复溶后不易聚集、物理化学性质稳定、安全性有效性具有保障的注射用醋酸西曲瑞克。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法。通过控制预冻降温速率以及一次干燥真空度，所得冻干产品为块状固体，避免了复溶后活性成分聚集现象，并降低产品冻干后杂质水平，本专利技术产品初始水分较低、储存过程中水分、浊度、pH、纯度等关键质量属性可控，有效性及安全性更有保障。
[0008]本专利技术主要是通过如下技术方案实现的：
[0009]本专利技术提供了一种醋酸西曲瑞克注射剂的制备方法，其包括如下步骤：
[0010](1)将醋酸西曲瑞克溶解在1～5％w/w的醋酸水溶液中，添加甘露醇，过滤，分装；
[0011](2)将分装好的溶液通过预冻、一次干燥、二次干燥制得；
[0012]其中，各阶段参数范围如下：
[0013]预冻阶段：以0.1～1.5℃/min的速率从室温降温至
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30℃～
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45℃冷冻，保温；
[0014]一次干燥阶段：真空下升温至
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25℃～
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0℃，保温；
[0015]二次干燥阶段：真空下升温至10～40℃，保温。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述一次干燥阶段的保温期分为2个或2个以上真空度逐渐升高的区段进行。
[0017]在某些具体实施方案中，所述一次干燥阶段的保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行：
[0018]区段1：真空度1～10mbar，保温1～8h；
[0019]区段2：真空度0.05～1mbar，保温至样品温度高于板层温度。
[0020]进一步地，
[0021]区段1：真空度1～5mbar，保温4～8h；
[0022]区段2：真空度0.1～0.5mbar，保温至样品温度高于板层温度。
[0023]在某些具体实施方案中，所述一次干燥阶段的保温期间分为3个真空度逐渐升高的区段进行：
[0024]区段1：真空度5～10mbar，保温1～8h；
[0025]区段2：真空度1～5mbar，保温1～8h；
[0026]区段3：真空度0.05～1mbar，保温至样品温度高于板层温度；
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述预冻阶段的保温时间为1～6h，优选2～4h。
[0028]根据本专利技术的实施方案，所述一次干燥阶段的区段1的设定温度为
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25℃～0℃，优选
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20℃～
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5℃，更优选
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15℃～
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10℃。
[0029]根据本专利技术的实施方案，所述二次干燥阶段的设置温度越高，相应保温时间越短，真空度不低于一次干燥最后区段。
[0030]根据本专利技术的实施方案，所述混合液中醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:50～1:500，优选1:100～1:300，更优选1:200。
[0031]此外，本专利技术还提供了一种醋酸西曲瑞克注射剂，其由前述任一实施方案所述的注射用醋酸西曲瑞克制备方法制得。
[0032]本专利技术有益效果：
[0033](1)本专利技术制备方法同时控制预冻降温速率以及一次干燥真空梯度，彻底解决现有技术中存在的外观疏松、水分较高、储存期间杂质增加、复溶后聚集等问题，提供安全性有效性更具保障的注射用醋酸西曲瑞克。
[0034](2)本专利技术制备方法获得的冻干产品外观为不易碎裂的块状固体，加水后迅速溶解，复溶后为澄清无色溶液，无活性成分聚集于包装材料内壁的现象，且生产成本较低。
[0035](3)本专利技术制备方法获得的冻干产品初始杂质水平较低，且理化稳定性较好，经长时间保存后，能保证确切的疗效及安全性。
附图说明
[0036]图1为本专利技术实施例2注射用醋酸西曲瑞克冻干样品图。
[0037]图2为本专利技术实施例2注射用醋酸西曲瑞克复溶后样品图。
[0038]图3为对比例1注射用醋酸西曲瑞克冻干样品图。
[0039]图4为对比例1注射用醋酸西曲瑞克复溶后样品图。
[0040]图5为本专利技术实施例2注射用醋酸西曲瑞克40℃留样1个月后纯度高效液相色谱图。
[0041]图6为本专利技术对比例3注射用醋酸西曲瑞克40℃留样1个月后纯度高效液相色谱图。
具体实施方式
[0042]下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本专利技术。应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围，在阅读了本专利技术之后，本领域技术人员对本专利技术的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。如无特别说明，所用原料可通过市售或自制获得。
[0043]试验例1：过滤前药液醋酸用量研究
[0044]醋酸西曲瑞克在醋酸或一定浓度的醋酸水溶液中溶解性较好，配制不同浓度醋酸水溶液，按照2.7mg/mL比例加入醋酸西曲瑞克溶解至澄清后，加水稀释10倍，再加入5％甘露醇溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸西曲瑞克注射剂的制备方法，其特征在于,将醋酸西曲瑞克溶解在1~5%w/w的醋酸水溶液中，添加甘露醇，过滤，分装；将分装好的溶液通过预冻、一次干燥、二次干燥制得；其中，预冻阶段：以0.1~1.5℃/min的速率从室温降温至
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30℃~
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45℃冷冻，保温；一次干燥阶段：真空下升温至
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25℃~
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0℃，保温；二次干燥阶段：真空下升温至10~40℃，保温。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一次干燥阶段保温期分为2个或2个以上真空度逐渐升高的区段进行。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述一次干燥阶段的保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行：区段1：真空度1~10mbar，保温1~8h；区段2：真空度0.05~1mbar，保温至样品温度高于板层温度。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述一次干燥阶段的保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行：区段1：真空度1~5mbar，保温4~8h；区段2：真空度0.1~0.5mbar，保温至样品温度高于板层温度。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙蕴哲，沙向阳，万琴，徐丽，叶仕春，
申请(专利权)人：南京锐志生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：