一种N-苯基取代1H-吲唑-3-胺类化合物及其制备和抗肿瘤活性的应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类以EGFR

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
苯基取代1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类化合物及其制备和抗肿瘤活性的应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，尤其涉及一种N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类结靶向EGFR L858R小分子抑制剂及其制备和抗肿瘤活性的应用。

技术介绍

[0002]肺癌是当前发病率最高的癌症之一，其主要分为小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状上皮细胞癌和大细胞肺癌，而随着病情进程的发展，有80％左右的肺癌患者将转变为非小细胞肺癌。随着分子生物学等学科的研究发展，表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗逐渐成为研究热点。EGFR是治疗NSCLC最有潜力的药物靶点之一。它是ErbB家族的成员之一，在细胞增殖、存活、迁移、黏附和分化等方面具有重要意义。患者肿瘤基因组至少有一个激活突变，如外显子21(L858R)的单个氨基酸替换或外显子19的缺失(delE746
‑
A750,del19)，它是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗产生明显反应所必需的。FDA批准第一代酪氨酸激酶抑制剂gefitinib(吉非替尼)和erlotinib(厄洛替尼)用于EGFR激活突变阳性NSCLC患者，在肺癌患者中导致肿瘤体积迅速缩小。
[0003]目前，针对非小细胞肺癌的小分子抑制剂主要是以喹唑啉结构的化合物改造发展起来的，例如，吉非替尼，厄洛替尼等。综合国内外研究发现，通过对喹唑啉母核的结构改造而形成七类EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂，其中，只有喹唑啉类和2,4
‑
二取代嘧啶类化合物对非小细胞肺癌具有较好抑制作用，对非小细胞肺癌的治疗存在母核结构少临床应用不广泛的缺点。对此我们率先提出以吲唑为母核的EGFR抑制剂，旨在增加对非小细胞肺癌的治疗存在母核结构少临床应用不广泛的缺点。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类靶向EGFR
L858R
抑制剂及其制备和抗肿瘤活性的应用，该N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类靶向EGFR L858R抑制剂对EGFR
L858R
具有较高的抑制活性，可以作为一种潜在的抗肿瘤药物。
[0005]本专利技术采用如下技术方案：
[0006]一种以EGFR
L858R
为靶点的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类化合物，具有以下通式：
[0007]R1基团选自取代或者未取代的芳基；
[0008]所述芳基上的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氰基或者CHO中的一个或者多个；
[0009]所述芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或,3
‑
二氢苯并呋喃基。
[0010]作为优选，R1基团可以选自下列任一取代基团
[0011][0012]进一步地，所述的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类靶向EGFR L858R小分子抑制剂为化合物DF1
‑
DF16中的一种，DF1
‑
DF16中的R1如表1
‑
1所示：
[0013]表1
‑
1化合物DF1
‑
DF16结构与产率
[0014][0015][0016]进一步的，所述的化合物为N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类靶向EGFR L858R小分子抑制剂(DF8)，化学结构如下：
[0017][0018]本专利技术还提供了一种所述的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类靶向EGFR L858R小分子抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0019](1)中间体1的合成：步骤一：取一干净且干燥的50mL圆底烧瓶，放入搅拌子。将2g(10.15mmol)6
‑
溴吲唑溶于20mL的无水THF，在冰浴下多次少量加入2.28g(20.30mmol)KOtBu，活化10分钟后再加入3.9g(15.37mmol)碘单质。在冰浴下继续反应。步骤二：用TLC监测反应进程判断反应终点，反应时间一般为2h。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取(3
×
40mL)，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体1。直接用于下一步。
[0020](2)中间体2的合成：步骤一：取一干净且干燥的50mL圆底烧瓶，放入搅拌子。将2g(6.21mmol)中间体1溶于20mL的无水THF，加入1.7mL(7.45mmol)二碳酸二叔丁酯和76mg(0.621mmol)DMAP。在室温下搅拌反应。步骤二：用TLC监测反应进程判断反应终点，反应时间一般为2h。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取(3
×
40mL)，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体2。
[0021](3)中间体3的合成：步骤一：取一干净且干燥的50mL双颈瓶，放入搅拌子。称取1.4g(3.32mmol)中间体2，680mg N
‑
乙基哌嗪苯胺，30.4mg(0.00332mmol)Pd2(dba)3,38.4mg(0.00664mmol)Xantphos，2.16g(6.64mmol)碳酸铯。用三通阀抽真空，氮气置换三次，用注射器加入20mL的甲苯，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以EGFR
L858R
为靶点的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类化合物，其特征在于，具有下列通式：其中：R1基团选自取代或者未取代的芳基；所述芳基上的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氰基或者CHO中的一个或者多个；所述芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或,3
‑
二氢苯并呋喃基。2.根据权利要求1所述的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类化合物，其特征在于，所述的芳基上的取代基选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基或者CHO中的一个或者多个。3.根据权利要求1所述的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类化合物，其特征在于，所述R1基团为取代的吡啶基；所述的吡啶基上的取代基为甲氧基、乙氧基或者丙氧基。4.根据权利要求1所述的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类化合物，其特征在于，为化合物DF1～DF16中的一个：
5.一种如权利要求1～4任一项所述的N
‑
取代(4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
苯基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)中间体1的合成：将6
‑
溴吲唑溶于无水THF，在冰浴下多次少量加入KOtBu，活化5～15分钟后再加入碘单质，在冰浴下继续反应；反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体1，直接用于下一步；(2)中间体2的合成：将中间体1溶于无水THF，加入二碳酸二叔丁酯和DMAP，在室温下搅拌反应，反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，EtOAc萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得中间体2；(3)中间体3的合成：将中间体2，N
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶发青，陈波，杜宗轩，屠思军，杨小娇，孙艳亭，刘志国，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：