一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本申请公开了一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述酰胺类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，本发明专利技术的酰胺类化合物能够结合E3泛素化连接酶，招募靶蛋白、引起目标蛋白的泛素化和降解，通过实现降解KRASG12C蛋白，且能够特异性降解KRASG12C，从而产生抗肿瘤活性，抗肿瘤活性效果好。抗肿瘤活性效果好。抗肿瘤活性效果好。抗肿瘤活性效果好。

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]鼠类肉瘤病毒癌基因(RAS)蛋白是GTP酶家族中的一个重要成员，包括NRAS，HRAS和KRAS。这些酶在细胞外信号转导，增殖，凋亡和分化中起重要作用。KRAS与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合为活性构象，与鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合为无活性构象。突变的KRAS蛋白和GTP紧密结合使KRAS蛋白处于异常的持续激活构象，导致下游信号通路持续性激活。KRAS抑制剂通过识别突变KRAS，阻断KRAS/GEF相互作用，抑制KRAS下游效应因子从而产生抗肿瘤活性。然而，由于体内高水平的GTP和KRAS与GTP强有力的结合作用力，导致靶向KRAS变得非常困难。此外，KRAS蛋白是一个狭长的平坦口袋，这导致了基于KRAS药物的设计变得困难。KRAS被称为“不可成药靶点”。
[0003]近年来，针对KRAS突变的研究主要集中在KRAS G12C，突变的半胱氨酸使得药物能够通过共价结合的方式进行设计。KRAS G12C抑制剂通过与半胱氨酸(CYS)发生迈克尔加成，导致蛋白质构象改变，从而使KRASG12C停留在无活性KRAS
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GDP构象，从而抑制下游蛋白，包括RAS
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MEK
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ERK信号通路，产生抗肿瘤作用。目前KRAS G12C抑制剂AMG510、MRTX849等已经进入临床，有望成为下一个重磅药物。尽管KRAS G12C抑制剂发展迅速，然而还是出现了一些耐药性的问题，这主要是肿瘤细胞KRAS旁路信号的激活。
[0004]因此，有必要提供一种抗肿瘤效果更好的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
[0006]本专利技术还提供了所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0007]本专利技术还提供了所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的应用。
[0008]本专利技术的第一方面提供了一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，所述酰胺类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
[0009][0010]本专利技术关于酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的技术方案，至少具有以下有益效果：
[0011]本专利技术的酰胺类化合物能够结合E3泛素化连接酶，招募靶蛋白、引起目标蛋白的泛素化和降解，通过实现降解KRASG12C蛋白，且能够特异性降解KRASG12C，从而产生抗肿瘤活性，抗肿瘤活性效果好。
[0012]本专利技术的第二方面提供了一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0013]S1.将化合物1、BOC
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己二胺和N,N
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二异丙基乙胺加入到第一有机溶剂中进行反应得到化合物2，化合物2在酸性条件下得到化合物3；
[0014]S2.在第二有机溶剂中加入化合物4和2,5
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二氯苯硼酸，在钯催化剂和无机碱的条件下进行反应得到化合物5；化合物5在酸性条件下得到化合物6；
[0015]S3.将化合物6、顺丁烯二酸酐和N,N
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二异丙基乙胺在第三有机溶剂中反应得到化合物7；
[0016]S4.将化合物7、化合物3、1
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羟基苯并三唑和三乙胺在第四有机溶剂中反应得到式(Ⅰ)化合物；
[0017]所述化合物1～7的结构式如下：
[0018][0019]根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物1通过如下步骤制得：
[0020]将3
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氟磷酸酐和3
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氨基
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2,6
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哌啶二酮加入到溶剂和有机碱中进行加热反应，即得化合物1。
[0021]根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物4通过如下步骤制得：
[0022]将4
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氯
‑5‑
碘
‑2‑
甲氧基苯甲酸、BOC哌嗪和N,N
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二异丙基乙胺加入到第五有机溶剂中进行反应，即得到化合物4。
[0023]根据本专利技术的一些实施方式，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂、第四有机溶剂和第五有机溶剂分别独立地选自N,N
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二甲基甲酰胺、甲苯或1,4二氧六环中至少一种。
[0024]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中的所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1'
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双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物中一种。
[0025]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾中至少一种。
[0026]根据本专利技术的一些实施方式，所述溶剂为冰醋酸。
[0027]根据本专利技术的一些实施方式，所述有机碱为醋酸钾或醋酸钠。
[0028]根据本专利技术的一些实施方式，所述在酸性条件下是指将溶剂的pH值调成小于7即可。包括但不限于在溶剂中加入盐酸、硫酸或硝酸。
[0029]本专利技术的第三方面提供了一种酰胺类化合物在制备KRASG12C降解剂或在抗癌药物中的应用。
[0030]本专利技术的第四方面还提供了一种药物组合物，所述组合物含有本专利技术的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
[0031]一般术语
[0032]本专利技术中所述“药学上可接受的”是指在施用于动物或人类时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物，如本专利技术中的“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，此类赋形剂用于药学活性物质的使用是本领域所熟知的。
[0033]本专利技术中所述“药学上可接受的盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
[0034]药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子来制备。适合的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员所熟知的并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子和季铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也是可能的。用作阳离子的金属的是钠、钾、镁、铵、钙或三价铁等。适合的胺的包括异丙胺、三甲胺、组氨酸、N,N'
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二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N
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甲基葡糖胺和普鲁卡因。
[0035]药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐或有机酸盐。适合的酸盐包括盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其他适合的药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的并且包括例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸或扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；与有机羧酸、磺酸、磺酸基酸或磷酸基酸或N
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取代的氨基磺酸，例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述酰胺类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：2.根据权利要求1所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将化合物1、BOC
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己二胺和N,N
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二异丙基乙胺加入到第一有机溶剂中进行反应得到化合物2，化合物2在酸性条件下得到化合物3；S2.在第二有机溶剂中加入化合物4和2,5
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二氯苯硼酸，在钯催化剂和无机碱的条件下进行反应得到化合物5；化合物5在酸性条件下得到化合物6；S3.将化合物6、顺丁烯二酸酐和N,N
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二异丙基乙胺在第三有机溶剂中反应得到化合物7；S4.将化合物7、化合物3、1
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羟基苯并三唑和三乙胺在第四有机溶剂中反应得到式(Ⅰ)化合物；所述化合物1～7的结构式如下：3.根据权利要求2所述酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物1通过如下步骤制得：将3
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氟磷酸酐和3
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氨基
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2,6
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哌啶二酮加入到溶剂和有机碱中进行加热反应，即得化
合物1。4.根据权利要求2所述酰胺类化合物或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建军，李玲，赵慧婷，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：