吡唑衍生物的新用途制造技术

本申请涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物在制备用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的药物中的用途，还涉及用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的方法，以及用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的用途的式I的化合物或其药学上可接受的盐。的化合物或其药学上可接受的盐。的化合物或其药学上可接受的盐。的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
吡唑衍生物的新用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年7月8日向中国国家知识产权局提交的第202010652572.3号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过援引整体并入本文中。


[0003]本专利技术属于医药领域，具体涉及一类化合物的新用途。特别是涉及本申请式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物在治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病中的用途。

技术介绍

[0004]鱼尼丁受体(RyR)是一类存在于肌质网或内质网的钙离子配体门控通道，该通道控制细胞内钙离子的释放，在肌肉的兴奋收缩偶联中起着关键作用。根据鱼尼丁受体分布位置的不同，可以将鱼尼丁受体分成三类：RyR1，RyR2和RyR3。RyR1主要分布在骨骼肌，RyR2主要分布在心肌，RyR3主要分布在平滑肌。RyR突变影响钙离子通道的开放功能，从而影响细胞质中钙离子的含量。细胞质中钙离子浓度的降低会导致例如肌肉无力、肌肉力弱和心律失常等。
[0005]已报导鱼尼丁受体突变例如RyR1突变会导致多种肌肉疾病，例如中央轴空病(Centralcoredisease,CCD)，恶性高热(Malignanthyper,MH)，多微小轴空病(MultiminicoreDisease,MmD)，先天性疾病伴纤维型比例失调(Congenitalmyopathywithfibertypedisproportion，CFTD)，线状体肌病(nemalinerodmyopathy,NM)以及一些其他的先天性肌肉疾病，参见例如，ShiwenWu等人,“CentralcorediseaseisduetoRYR1mutationsinmorethan90％ofpatients”，Brain(2006),129,1470
–
1480；MurielHerasse等人,“AbnormalDistributionofCalcium
‑
HandlingProteins:ANovelDistinctiveMarkerinCoreMyopathies”，JNeuropatholExpNeurol，Volume66,Number1,January2007)；和TakashiMurayama等人，“EfficientHigh
‑
ThroughputScreeningbyEndoplasmicReticulumCa
2+
MeasurementtoIdentifyInhibitorsofRyanodineReceptorCa
2+
‑
ReleaseChannels”，MolPharmacol94:722
–
730,July2018。另外，RyR2突变会导致多种肌肉疾病，例如儿茶酚胺敏感性室性心动过速(Catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT)，心律失常性右心室发育不良(arrhythmogenicrightventriculardysplasia,ARVD)以及心源性猝死，参见例如，JimW.Cheung等人，“Short
‑
CoupledPolymorphicVentricularTachycardiaAtRestLinkedtoaNovelRyanodineReceptor(RyR2)Mutation:LeakyRyR2ChannelsUnderNon
‑
StressConditions”，IntJCardiol，2015February1；180:228
–
236.YingjieLiu等人，“CPVT
‑
associatedcardiacryanodinereceptormutationG357SwithreducedpenetranceimpairsCa
2+
releaseterminationanddiminishesproteinexpression”，PLOSONE，September29,2017.

技术实现思路

[0006]一方面，本申请提供了式I的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物在制备用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的药物中的用途，
[0007][0008]其中：
[0009]环A和环B各自独立地为芳环或杂芳环；
[0010]L1为
‑
N(R4)C(O)
‑
或
‑
N(R4)C(O)C(O)N(R4)
‑
；
[0011]R1选自
‑
C(O)NR
’
R”、
‑
N(R
’
)C(O)R6、任选取代的烯基和任选取代的芳基；
[0012]每个R0各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN和任选取代的烷基；
[0013]R4为氢或烷基；
[0014]每个R5各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；
[0015]每个R各自独立地选自氢、卤素和任选取代的烷基；
[0016]R
’
和R”各自独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基和任选取代的氨基；
[0017]R6选自任选取代的烷氧基和任选取代的烷基；以及
[0018]x和y各自独立地选自1、2、3和4的整数。
[0019]另一方面，本申请提供了式I的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病中的用途。
[0020]又一方面，本申请提供了用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的方法，包括：
[0021]向有需要的个体施用治疗有效量的本申请所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物。
[0022]还一方面，本申请提供了用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的用途的本申请所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物。
附图说明
[0023]图1是饱和结合实验来分析鱼尼丁受体1的最大结合位点数目。
[0024]图2是钙离子依赖的[3H]鱼尼丁与RyR1
‑
R4825C和RyR1
‑
R4861C 突变的结合实验。
[0025]图3A
‑
图3B示出了阳性对照咖啡因及本申请的示例性化合物在内质网中钙离子浓度的测定中所引起的荧光变化。
[0026]详细描述
[0027]定义
[0028]提供以下定义和方法用以更好地界定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物在制备用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的药物中的用途，其中：环A和环B各自独立地为芳环或杂芳环；L1为
‑
N(R4)C(O)
‑
或
‑
N(R4)C(O)C(O)N(R4)
‑
；R1选自
‑
C(O)NR
’
R”、
‑
N(R
’
)C(O)R6、任选取代的烯基和任选取代的芳基；每个R0各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN和任选取代的烷基；R4为氢或烷基；每个R5各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；每个R各自独立地选自氢、卤素和任选取代的烷基；R
’
和R”各自独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基和任选取代的氨基；R6选自任选取代的烷氧基和任选取代的烷基；以及x和y各自独立地选自1、2、3和4的整数。2.如权利要求1所述的用途，其中：环A和环B各自独立地为6
‑
20元芳环或5
‑
20元杂芳环；或者环A和环B各自独立地为6
‑
15元芳环或5
‑
15元杂芳环；或者环A和环B各自独立地为6
‑
10元芳环或5
‑
10元杂芳环；或者环A为苯环或吡唑环；或者环B为苯环或吡啶环；或者任选地，其中所述杂芳环具有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子。3.如权利要求1或2所述的用途，其中：R1选自：
‑
C(O)NR
’
R”，
‑
N(R
’
)C(O)R6，被独立地选自CN、酯基和任选取代的氨酰基的一个或多个取代基任选取代的烯基，和被卤素任选取代的芳基；或者R1选自：
‑
C(O)NR
’
R”，
‑
N(R
’
)C(O)R6，被独立地选自CN、酯基和被氨基任选取代的氨酰基的一个或多个取代基任选取代的烯基，和被卤素任选取代的芳基；或者R1选自：
‑
C(O)NR
’
R”，
‑
N(R
’
)C(O)R6，被独立地选自CN、酯基和被氨基任选取代的氨酰基的一个或多个取代基任选取代的C2‑6烯基，和被卤素任选取代的C6‑
20
芳基；或者R1选自：
‑
C(O)NR
’
R”，
‑
N(R
’
)C(O)R6，被独立地选自CN、酯基和被氨基任选取代的氨酰基的一个或多个取代基任选取代的C2‑6烯基，和被卤素任选取代的C6‑
15
芳基；或者R1选自：
‑
C(O)NR
’
R”，
‑
N(R
’
)C(O)R6，被独立地选自CN、酯基和被氨基任选取代的氨酰基的一个或多个取代基任选取代的C2‑6烯基，和被卤素任选取代的C6‑
10
芳基；或者
R1选自：
‑
C(O)NR
’
R”，
‑
N(R
’
)C(O)R6，被独立地选自CN、
‑
CO2C2H5和
‑
CONHNH2的一个或多个取代基任选取代的C2‑6烯基，和被卤素任选取代的苯基；或者R1选自：
‑
C(O)NR
’
R”，
‑
N(R
’
)C(O)R6，被独立地选自CN、
‑
CO2C2H5和
‑
CONHNH2的一个或多个取代基任选取代的乙烯基，和2，4
‑
二氯苯基。4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中：每个R0各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、和任选取代的C1‑6烷基；或者每个R0各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、和任选取代的C1‑4烷基；或者每个R0各自独立地选自氢，Cl，Br，
‑
CN和甲基。5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中：R1位于L1的邻位；或者结构单元选自或者结构单元选自其中R2选自卤素和
‑
CN，R3选自卤素和任选取代的烷基；或者结构单元选自其中R2选自卤素和
‑
CN，R3选自卤素和任选取代的C1‑6烷基；或者结构单元选自其中R2选自卤素和
‑
CN，R3选自卤素、C1‑4烷基；或者结构单元选自其中R2选自Cl、Br和
‑
CN；R3选自Cl，Br或甲基；或者
结构单元选自选自或者结构单元选自其中：R1选自任选取代的芳基；或者R1选自被卤素任选取代的C6‑
20
芳基、被卤素任选取代的C6‑
15
芳基或被卤素任选取代的C6‑
10
芳基；或者R1选自被卤素任选取代的苯基；或者R1选自2，4
‑
二氯苯基。6.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其中：结构单元选自或者结构单元选自7.如权利要求1至6中任一项所述的用途，其中：每个R5各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、被卤素任选取代的烷基和被卤素任选取代的烷氧基；或者每个R5各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、被卤素任选取代的C1‑6烷基和被卤素任选取代的C1‑6烷氧基；或者每个R5各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、被卤素任选取代的C1‑4烷基和被卤素任选取代的C1‑4烷氧基；或者每个R5各自独立地选自氢、Cl、Br、
‑
CN、
‑
CF3和
‑
OCH2CF3。8.如权利要求1至7中任一项所述的用途，其中：结构单元选自或者
结构单元选自或者结构单元选自选自9.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其中：每个R各自独立地选自氢、卤素和被卤素任选取代的烷基；或者每个R各自独立地选自氢、卤素和被卤素任选取代的C1‑6烷基；或者每个R各自独立地选自氢、卤素和被卤素任选取代的C1‑4烷基；或者每个R各自独立地选自氢、F、Cl、和CF3；或者至少一个R不为氢；或者至少一个R选自卤素。10.如权利要求1至9中任一项所述的用途，其中：R4为氢或C1‑6烷基；或者R4为氢或C1‑4烷基；或者R4为氢或C1‑2烷基；或者R4为氢。11.如权利要求1至10中任一项所述的用途，其中：R
’
和R”各自独立地选自：氢，被选自环烷基、芳基、羟基和酯基的取代基任选取代的烷基，任选取代的环烷基，被酯基任选取代的烯基，被烷基任选取代的芳基，和被
‑
C(O)C(O)OR7任选取代的氨基；其中R7为烷基；或者R
’
和R”各自...

【专利技术属性】
技术研发人员：尉迟之光，马瑞芳，马丹，姜恒，张君，李正名，李玉新，周莎，毛明珍，菲利普，
申请(专利权)人：南开大学英属哥伦比亚大学顺天堂大学，
类型：发明
国别省市：