盐酸吡格列酮对氨基水杨酸共晶及制备方法和其组合物与用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域。公开了盐酸吡列酮对氨基水杨酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明专利技术公开了盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物固体物质状态；盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物固体物质样品的制备方法；利用盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物物质作为活性成分在制备降血糖、降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素细胞的退化药物中的应用。药物中的应用。药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
盐酸吡格列酮对氨基水杨酸共晶及制备方法和其组合物与用途


[0001]本专利技术公开了盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物及制备方法和其组合物与 用途。具体而言，本专利技术公开了一种盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸形成的共晶；盐 酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物的制备方法；盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共 晶物作为药物活性成分在制备降血糖，降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素 细胞的退化药物中的应用，属于医药


技术介绍

[0002]药物共晶是指活性药物分子与共晶形成物以一定比例，通过分子间非共价相 互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以大大丰富其结晶形式，另一 方面可以改善其物化性质和临床疗效。对于仿制药物而言，通过共晶体的研究可以 打破原创药物的晶型专利，提高仿制药的市场竞争力。
[0003]本专利技术采用盐酸吡格列酮作为活性物质，其化学名称为(
±
)5-[4-[2-(5-乙基-2
-ꢀ
吡啶)乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐，分子式为C
19
H
20
N2O3S
·
HCl，为白色 或类白色粉末。结构式如a所示。专利技术中采用的有机酸为对氨基水杨酸，分子式为 C7H7NO3，结构式如b所示。
[0004][0005]盐酸吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰 岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖 的处理，并减少肝糖的输出。盐酸吡格列酮高选择性的激动过氧化物酶小体生长因 子活化受体-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素 相关基因的转录。实验表明，盐酸吡格列酮可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素 因症及高三酰甘油。盐酸吡格列酮引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答 的增加。由于盐酸吡格列酮提高了循环胰岛素的作用(即降低胰岛素抵抗)，因此 它不能降低缺乏内源性胰岛素的血糖。盐酸吡格列酮在水中几乎不溶，属于难溶性 药物，目前盐酸吡格列酮主要以口服片剂入药，存在溶出速率低，溶出度不高，生 物利用度低的缺点。
[0006]通过国内外专利和文献检索得知，未发现其他有关盐酸吡格列酮的共晶专利 或文献报道。
[0007]本专利技术发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种盐酸吡格列酮与对 氨基水杨酸共晶物固体物质状态和制备方法。
[0008]本专利技术的研究目的是从盐酸吡格列酮的固体物质存在状态研究入手，通过共晶 筛选技术、生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现盐酸吡格 列酮共晶固体物质存在种类、状态特征和新药理活性。将共晶物质与药效学研究相 结合，为寻找、发现、开发具有新药理活性和临床疗效的盐酸吡格列酮的药用共晶 固体物质提供基础科学数据；同时，也为从盐酸吡格列酮共晶固体药物原料物质基 础上申请国家或国际的知识产权专利技术专利保护提供科学依据。

技术实现思路

[0009]本专利技术要解决的技术问题：
[0010]本专利技术要解决的技术问题之一：提供一种盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶 物存在状态和表征方式。
[0011]本专利技术要解决的技术问题之二：提供盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物的制 备方法。
[0012]本专利技术要解决的技术问题之三：提供含有盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物 纯品、或含有任意非零比例盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物的混合固体物质 及其药物组合物。
[0013]本专利技术要解决的技术问题之四：提供使用盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物 作为药物活性成分的药物组合物，其药用规格在1～200mg范围内。所述的药物组合 物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、 贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂药物。
[0014]本专利技术要解决的技术问题之五：是提供盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物物 质，在溶解方面显著优于盐酸吡格列酮的优势特性。
[0015]本专利技术要解决的技术问题之六：是提供盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物在 治疗疾病过程中，在发挥生物活性组合药效的同时，由于共晶物质而提高体内生物 利用度而发挥药物有效治疗作用。
[0016]本专利技术要解决的技术问题之七：盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物作为药物 有效成分在制备降血糖、降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素细胞的退化药 物的应用。
[0017]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0018]1.盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物样品形态特征：
[0019]1.1本专利技术涉及的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，是盐酸吡格列酮与对氨基 水杨酸以1:1的摩尔比形成的共晶。
[0020]1.2本专利技术涉及的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，当使用粉末X射线衍射分 析采用CuK
α
辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(
°
)或d值衍射峰相 对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征(表1，图1)；盐 酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物的物理混合物的粉末X射线衍射图谱及数据见 表2、图2。盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物与盐酸吡格列酮和对氨基水杨酸的 物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射 峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物与 盐酸吡格列酮和对氨基水杨酸的物理混合物既不相同也
不等同。
[0021]表1盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物的粉末X射线衍射峰值
[0022][0023][0024]表2盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸物理混合的粉末X射线衍射峰值
[0025][0026]1.4本专利技术涉及的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，使用衰减全反射傅立叶红 外光谱法进行分析时，在3497、3052、2960、2624、2582、1874、1760、1735、1703、 1682、1610、1574、1515、1496、1419、1332、1297、1283、1254、1236、1190、 1161、1090、1074、1040、
964、927、884、840、823、797、773、735、721、713、 657cm-1
处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为
±
2cm-1
(图3)。
[0027]1.5本专利技术涉及的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，使用差示扫描量热技术分 析时，当升温速率为每分钟10℃时，DSC图谱中在138℃
±
3℃处存在1个吸热峰(图 4)。
[0028]2.盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物和混合固体物质的制备方法特征：
[0029]2.1本专利技术涉及的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物的制备方法，按照盐酸吡格 列酮和对氨基水杨酸按1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，其特征在于，盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸以1:1的摩尔比形成共晶。2.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，其特征在于，当使用粉末X射线衍采用CuK
α
辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(
°
)或d值衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：3.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3497、3052、2960、2624、2582、1874、1760、1735、1703、1682、1610、1574、1515、1496、1419、1332、1297、1283、1254、1236、1190、1161、1090、1074、1040、964、927、884、840、823、797、773、735、721、713、657cm-1
处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为
±
2cm-1
。4.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在138℃
±
3℃处存在1个吸热峰。5.权利要求1-4任一项所述的盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物的制备方法，其特征在于，盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸按1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备盐酸吡格列酮与对氨基水杨酸共晶物。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的机械化学方法可选自加液研磨法或加液球磨法，其中加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯和/或四氢呋喃中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；加液量为每克样品加入0.01～100ml；研磨时间为0.1～10小时，干燥温度为40～60℃，干燥时间为2～10小时；所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10％～50％，往复运动速度20...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕扬，杜冠华，宋俊科，龚宁波，王英，杨世颖，孔德文，梁宇，张丽，赵晓悦，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：