一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法技术

本申请提供一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法，采用热熔工艺首先制备琥珀酸美托洛尔缓释颗粒，然后将缓释颗粒与崩解剂及其他外加辅料制粒、压片制备获得，本发明专利技术提供的琥珀酸美托洛尔缓释片在患者遵循医嘱掰开服用的情况下具备掰分前后的溶出一致性，能够避免现有缓释片剂中缓释颗粒包衣层在压片中易于破裂的问题，并能显著性简化生产工艺、降低单位制剂的制造成本，满足我国医保费控情况下的临床用药需求。临床用药需求。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及在掰分前后具备溶出一致性的美托洛尔缓释片及其制备方法。

技术介绍

[0002]美托洛尔是一种用于治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物，其能够对心脏β1受体以及外周血管和支气管β2受体产生作用，对β1受体的阻滞作用较强，对β2受体的阻滞作用极弱，受体选择性较为显著，而这种选择性同时又与使用剂量密切相关。
[0003]阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司推出了琥珀酸美托洛尔缓释片(商品名：倍他乐克)，规格有23.75mg、47.5mg、95mg和190mg等多种。由于琥珀酸美托洛尔在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于酒石酸美托洛尔(700mg/ml以上)，因此能够显著延缓溶解速度，达到缓慢而持久地释放美托洛尔的目的，倍他乐克缓释片仅需一天服用一次，大大提高了患者的用药依从性。
[0004]琥珀酸美托洛尔缓释片为可掰分性的缓释制剂。常规骨架型缓释制剂掰分后比表面积增大，溶出加快。为了符合掰分施用要求，目前已上市制剂多制备成缓释包衣微丸之后进行压片。微丸的包衣层在压片过程中容易出现因缓释层破裂而导致的缓释能力下降的问题。相对于骨架缓释片，包衣微丸压片工艺较为复杂，对设备及工艺参数控制要求高，在工业化放大生产中面临较大的技术困难。此外，在包衣环节需要使用大量有机溶剂，对工厂的防爆和环保管理方面提出了很高要求。因此单位制剂的生产成本一直居高不下。
[0005]CN110917175A公开了一种采用热熔挤出工艺制备的琥珀酸美托洛尔缓释片，其释放原理与本专利技术的对比例3类似，都属于通过溶蚀机理的骨架缓释片，此类缓释机理的缓释片中通常不添加崩解剂。我们研究发现，此类缓释片在掰分前后的体外药物释放度将出现显著的差异，在患者遵循医嘱掰开服用后在释放一致性方面存在潜在缺陷。
[0006]在国家药品集中采购制度下，需要提供一种具备成本优势的琥珀酸美托洛尔缓释片，以满足我国医保费控情况下的临床用药需求，并且该缓释片在掰分前后具备溶出一致性。

技术实现思路

[0007]本专利技术采用热熔工艺首先制备琥珀酸美托洛尔缓释颗粒，然后将缓释颗粒与崩解剂及其他外加辅料制粒、压片制备获得不同规格的带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片。本专利技术提供的带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片，具备掰分前后溶出一致性，能够避免缓释包衣层在压片中的破裂，并能显著性简化生产工艺、降低单位制剂成本。
[0008]一方面，本专利技术提供一种带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片。带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片包含：通过热熔工艺制备获得琥珀酸美托洛尔的非薄膜包衣缓释颗粒；崩解剂；和其他药学上可接受的辅料；所述琥珀酸美托洛尔缓释片表面带有功能
性刻痕。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术带有功能性刻痕的琥珀酸美托洛尔缓释片在掰分前后释放度的相似因子f2≥50。在一些实施方案中，掰分前后释放度的相似因子f2≥55、60、65、70、75、80、85或90。
[0010]在一些实施方案中，通过热熔工艺制备含有琥珀酸美托洛尔的缓释颗粒包含琥珀酸美托洛尔和热熔性缓释载体。
[0011]在一些实施方案中，相对于缓释颗粒的总重量，缓释颗粒包括20%
‑
50%琥珀酸美托洛尔和50%
‑
80%的热熔性缓释载体。优选地，缓释颗粒包括22.5%
‑
45%琥珀酸美托洛尔和55%
‑
77.5%的热熔性缓释载体，或者包括23.1%
‑
40%琥珀酸美托洛尔和60%
‑
76.9%的热熔性缓释载体。
[0012]在一些实施方案中，相对于片剂的总重量，崩解剂的用量为2.5
‑
35%，优选5
‑
30%。崩解剂的具体用量可以是2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%。
[0013]在一些实施方案中，本专利技术的热熔性缓释载体可以选自氢化植物油、巴西棕榈蜡、山嵛酸甘油酯、白蜡、硬脂酸、蜂蜡、十六醇、十八醇、鲸蜡醇、棕榈酸、二十二烷酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、偏苯三酸甘油酯、油酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种。
[0014]在一些实施方案中，合适的崩解剂包括淀粉、“冷水溶性的”变性淀粉诸如羧甲基淀粉钠、天然的和合成的树胶诸如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄蓍胶和琼脂、纤维素衍生物诸如甲基纤维素和羧甲纤维素钠、微晶纤维素和交联的微晶纤维素诸如交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐诸如海藻酸和海藻酸钠、粘土诸如皂粘土和泡腾剂混合物。具体的崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0015]在一些实施方案中，其他药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、助流剂或润滑剂。
[0016]在一些实施方案中，填充剂选自碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、糖粉、乙基纤维素、异麦芽酮糖醇及其混合物。在一些实施方案中，填充剂为乳糖和淀粉的混合物。应当理解，除非明确相反说明，否则本文中使用的术语稀释剂或填充剂可互换使用。在一些实施方案中，填充剂的用量为15
‑
50%。例如，15%、20%、30%、40%、50%。
[0017]在一些实施方案中，本专利技术的粘合剂是将粉末颗粒粘合或“胶合”在一起并通过形成颗粒使其具有粘性的物质，因此在制剂中用作“粘合剂”。粘合剂会增加在稀释剂或填充剂中已有的粘合强度。合适的粘合剂包括糖诸如蔗糖，衍生自小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉，天然树胶诸如阿拉伯胶、明胶和黄蓍胶，海藻衍生物诸如海藻酸、海藻酸钠，纤维素材料诸如甲基纤维素、羧甲纤维素钠和羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，和无机化合物诸如硅酸镁铝。优选羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮。具体的可以HPMC E5或PVP K30。在一些实施方案中，粘合剂的用量为0
‑
5%。例如，1%、2%、3%、4%、5%。
[0018]在一些实施方案中，本专利技术的润滑剂表示被添加到剂型中以使片剂颗粒等在被压缩以后通过减少摩擦或磨损而从模具中释放的一类物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点蜡、以及其它水溶性的润滑剂诸如氯
化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L
‑
亮氨酸。润滑剂通常在压缩前的最后一步添加，因为它们必须存在于颗粒表面。本专利技术润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸。在一些实施方案中，润滑剂的用量为0.2
‑
3%。例如，0.2%、0.5%、0.8%、3%。
[0019]在一些实施方案中，本专利技术琥珀酸美托洛尔缓释片单位规格为23.75mg、47.5mg、95m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，包含：通过热熔工艺制备获得琥珀酸美托洛尔的非薄膜包衣缓释颗粒；崩解剂；和其他药学上可接受的辅料；所述琥珀酸美托洛尔缓释片表面带有功能性刻痕；所述缓释片在掰分前后的释放度相似因子f2≥50。2.权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，所述缓释颗粒包含琥珀酸美托洛尔和热熔性缓释载体。3.权利要求2所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，相对于缓释颗粒的总重量，所述缓释颗粒包括20%
‑
50%琥珀酸美托洛尔和50%
‑
80%的热熔性缓释载体。4.权利要求3所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，相对于片剂的总重量，崩解剂的用量为2.5
‑
35%。5.权利要求4所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于，所述热熔性缓释载体选自氢化植物油、巴西棕榈蜡、山嵛酸甘油酯、白蜡、硬脂酸、蜂蜡、十六醇、十八醇、鲸蜡醇、棕榈酸、二十二烷酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、偏苯三酸甘油酯、油酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种。6.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚健，徐彦，李敏，钱云飞，顾鑫，
申请(专利权)人：北京联嘉医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：