一种稳定的包含炔雌醇和醋酸炔诺酮的药物组合物制造技术

一种稳定的包含炔雌醇和醋酸炔诺酮的药物组合物，通过添加维生素E提高了炔雌醇的稳定性；并通过使用特定用量的维生素E，同时控制了炔雌醇和醋酸炔诺酮的有关物质的产生，提高了复方制剂的总体稳定性。了复方制剂的总体稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的包含炔雌醇和醋酸炔诺酮的药物组合物


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域。本专利技术提供一种具备良好稳定性的女性避孕或治疗、预防更年期综合征药物组合物。

技术介绍

[0002]口服避孕药通常由人工合成的孕激素和雌激素配伍而成。这两种激素类化合物均具有促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的作用。雌激素炔雌醇与孕激素醋酸炔诺酮（旋光度
‑
32
°
至
‑
38
°
）组合的复方制剂能够用于女性避孕及治疗或预防更年期综合征。
[0003]炔雌醇是一种口服生物有效的雌激素，在几乎所有的现代复方口服避孕药配方中使用，在单剂量产品中的含量通常在100
µ
g以下用量较少，暴露在空气后容易发生氧化降解，导致药物的效果下降。因此，复方制剂中需要额外关注炔雌醇的稳定性以保障药物的安全性和有效性。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种包含炔雌醇和醋酸炔诺酮的组合物，通过使用抗氧化剂维生素E控制炔雌醇的氧化降解；经过研究，本申请意外地发现将维生素E的量控制在一定范围内，不仅能保证炔雌醇的稳定性，同时还能降低另外两个降解物质的产生，从而使复方制剂在整体上获得了更好的稳定性效果。
[0005]一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含以下组分：a)活成成分包含炔雌醇和醋酸炔诺酮，并且炔雌醇与醋酸炔诺酮以相接触的方式存在于单位制剂中，b)维生素E，c)以及其他药学上可接受的辅料。
[0006]在一些实施方案中，组合物中维生素E的用量为组合物总重量的0.005%
‑
0.02%。
[0007]在一些实施方案中，组合物中炔雌醇：醋酸炔诺酮：维生素E的重量比为0.004
‑
0.008：0.756
‑
1.515：0.01
‑
0.04。炔雌醇：醋酸炔诺酮：维生素E的具体的重量比可以选择0.004：0.756：0.01
‑
0.02，或0.008：1.515：0.02
‑
0.04。
[0008]在一些实施方案中，组合物中通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间1.41
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.5%。
[0009]在一些实施方案中，组合物中通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间1.41
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.25%。具体的数值还可以低于0.23%。
[0010]在一些实施方案中，组合物中通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间2.21
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.5%。
[0011]在一些实施方案中，组合物中通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间2.21
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.25%。具体的数值还可以低于0.22%或0.05%。
[0012]在一些实施方案中，组合物中杂质的总量低于2.0%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、或1.2%。
[0013]在一些实施方案中，所述组合物为片剂或胶囊剂，其中所述其他药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、额外稳定剂中的一种或多种。
[0014]在一些实施方案中，稀释剂选自碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、糖粉、乙基纤维素、异麦芽酮糖醇及其混合物。在一些实施方案中，稀释剂为乳糖和淀粉的混合物。应当理解，除非明确相反说明，否则本文中使用的术语稀释剂或填充剂可互换使用。
[0015]在一些实施方案中，润滑剂选自硬酯酸镁、硬酯酸钙、硬酯酸锌、蔗糖硬酯酸酯、硬酯酸、二氧化硅、滑石粉、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、硬酯基富马酸钠。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
[0016]在一些实施方案中，药物组合物包含以下组分或由以下组分组成：炔雌醇0.004
‑
0.008份，醋酸炔诺酮 0.756
‑
1.515份，维生素E 0.01
‑
0.04份，稀释剂95
‑
100份，润滑剂0.25
‑
0.75份。
[0017]在一些实施方案中，药物组合物由以下成分组成或由以下组分组成：炔雌醇0.004
‑
0.008份，醋酸炔诺酮0.756
‑
1.515份，维生素E 0.01
‑
0.04份, 乳糖87
‑
88份，淀粉8
‑
12份，硬脂酸镁0.25
‑
0.75份。
[0018]在一些实施方案中，药物组合物包含以下组分或由以下组分组成：炔雌醇0.004
‑
0.008份，醋酸炔诺酮0.756
‑
1.5156份，维生素E 0.01
‑
0.02份, 乳糖88.7
‑
88.8份，淀粉10份，硬脂酸镁0.5份。
[0019]在一些实施方案中，药物组合物包含以下组分或由以下组分组成：炔雌醇0.004份，醋酸炔诺酮0.756份，维生素E 0.01
‑
0.02份, 乳糖88.7
‑
88.8份，淀粉10份，硬脂酸镁0.5份。
[0020]在一些实施方案中，药物组合物包含以下组分或由以下组分组成：炔雌醇0.008份，醋酸炔诺酮1.515份，维生素E 0.02
‑
0.04份, 乳糖88.7
‑
88.8份，淀粉10份，硬脂酸镁0.5份。
[0021]在一些实施方案中，本文提供的药物组合物为片剂形式，并可包含包衣剂，例如薄膜包衣剂。包衣材料可以选择聚乙烯醇。包衣剂中可进一步包含颜料。
[0022]另一方面，本专利技术提供一种上述药物组合物的制备方法。在制备方法中使用湿法制粒工艺。其中的制粒溶剂为乙醇和/或三氯甲烷。
[0023]另一方面，本专利技术提供一种上述药物组合物作为女性避孕药物或治疗或预防更年期综合征药物的用途。
[0024]另一方面，本专利技术提供一种上述药物组合物在制备女性避孕药物或治疗、预防更年期综合征药物的用途。
[0025]定义本文所采用术语“包括”意指词组“包括（但不限于）”，并可与其交换使用。本文所采用术语“包含”意指词组“包含（但不限于）”，并可与其交换使用。本专利中的使用“包括”或“包含”的技术方案，可以进一步限定成“组成”或“构成”。
[0026]本文中使用的“%”指作为计算单个成分重量百分比的基础的总重量的百分比。对于单个口服剂型，单个组分的%可以计算为单个口服剂型所有组分的总重量的百分比。例如，当单个口服剂型为片剂时，总重量可以是片剂所有组分的总重量。无特殊说明时，%均为重量%，当使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，活性成分为炔雌醇和醋酸炔诺酮，并且炔雌醇与醋酸炔诺酮以相接触的方式存在于单位制剂中，维生素E，以及其他药学上可接受的辅料。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述维生素E的含量为组合物总重量的0.005%
‑
0.02%。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述炔雌醇：醋酸炔诺酮：维生素E的重量比为0.004
‑
0.008：0.756
‑
1.515：0.01
‑
0.04。4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述炔雌醇：醋酸炔诺酮：维生素E的重量比为0.004：0.756：0.01
‑
0.02，或0.008：1.515：0.02
‑
0.04。5.权利要求2
‑
4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间1.41
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.5%。6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间1.41
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.25%。7.权利要求2
‑
4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间2.21
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.5%。8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，通过HPLC测定相对于炔雌醇保留时间2.21
±
0.02处杂质的量低于总峰面积的0.25%。9.权利要求6或8所述的药物组合物，其特征在于，杂质的总量低于2.0%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、或1.2%。10.权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂或胶囊剂，其中所述其他药学上可接受的辅料...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈艳，钱云，刘见见，
申请(专利权)人：北京联嘉医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：