一种炔雌醇药物共晶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种炔雌醇药物共晶，所述药物共晶是以炔雌醇为活性成分，以咪唑为共晶形成物，两者采用氢键相连，药物共晶的分子式为C

【技术实现步骤摘要】
一种炔雌醇药物共晶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域。更具体地，涉及一种炔雌醇药物共晶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]药物共晶是将药物分子与共晶试剂通过氢键等分子间作用力形成具有固定组成和单一熔点的“超分子”。已有的研究结果表明，利用水溶性较好的共晶试剂与难溶性药物形成药物共晶，可在不改变药物分子结构的情况下显著提高难溶性药物的水溶性和生物利用度，是改善药物水溶性、渗透性和稳定性等理化性质的最新关键技术。美国FDA在2013年出台了药物共晶业界指导原则，将药物共晶列为药物赋形剂；2016年又对该原则进行了修订，进一步将药物共晶归属为“固态”药物溶剂合物，为共晶药物的审批和上市提供了指导原则。2014年，二个治疗糖尿病的共晶药物farxiga和Suglat被批准上市，2015年，诺华治疗抗心衰的重磅共晶药物LCZ696批准上市。
[0003]口服避孕药物是育龄妇女、特别是未婚、未育女性最常采取的避孕节育措施。口服避孕药物多为甾体激素类药物，过量服用会导致排卵异常甚至不孕，从而严重影响我国育龄妇女的生殖健康，威胁我国下一代出生人口数量和素质。水溶性差是甾体类化合物的共性问题，炔雌醇需要大剂量口服(0.02-1毫克/天)才能达到必要的血药浓度。提高甾体激素类药物的水溶性和生物利用度，降低口服剂量是目前我国口服避孕药亟待解决的问题。
[0004]此外，炔雌醇已报道具有无水晶型和0.5水晶型，已经证明炔雌醇在干燥或潮湿条件下将在无水晶型和0.5水晶型之间转换，使得炔雌醇产品的晶型稳定性和晶型纯度难以保障。

技术实现思路

[0005]基于以上事实，本专利技术的第一个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶，以改善炔雌醇水溶性差、生物利用度低且晶型稳定性差等问题。
[0006]本专利技术的第二个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶的制备方法。
[0007]本专利技术的第三个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶在制备避孕药物中的应用。
[0008]本专利技术的第四个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
[0009]本专利技术的第五个目的在于提供一种药物组合物。
[0010]为达到上述第一个目的，本专利技术采用下述技术方案：
[0011]一种炔雌醇药物共晶，所述药物共晶是以炔雌醇为活性成分，以咪唑为共晶形成物，两者采用氢键相连，药物共晶的分子式为C
23
H
28
N2O2。
[0012]研究发现，不同的共晶形成物对炔雌醇的影响不同，对能否形成共晶以及得到的共晶的性能的影响也不同。本专利技术中发现，采用咪唑为共晶形成物使得得到的炔雌醇药物共晶相对于炔雌醇，在不改变炔雌醇结构的基础上，显著的改善了其水溶性以及晶型稳定
性等问题。
[0013]进一步地，所述药物共晶为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90
°
，Z＝4，晶胞体积为
[0014]进一步地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约13.58
°
、14.09
°
、18.19
°
处存在特征衍射峰。
[0015]进一步地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在约17.75
°
、20.96
°
、21.90
°
、22.69
°
处存在特征衍射峰。
[0016]进一步地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在约9.56
°
、10.90
°
、11.40
°
、14.93
°
、15.32
°
、19.84
°
、20.64
°
、23.49
°
、24.06
°
、27.16
°
、27.92
°
、29.12
°
、36.18
°
处存在特征衍射峰。
[0017]进一步地，所述炔雌醇与咪唑的摩尔比为1:1。
[0018]为达到上述第二个目的，本专利技术采用下述技术方案：
[0019]一种炔雌醇药物共晶的制备方法，包括如下步骤：
[0020]将炔雌醇与咪唑混合，研磨，得混合粉末；
[0021]将所述混合粉末溶解于溶剂中，加热回流，得到的无色块状物即为所述炔雌醇药物共晶。
[0022]进一步地，上述研磨可在有溶剂存在的条件下进行，溶剂的添加量优选为能够起到辅助研磨的作用的量。示例性的溶剂包括但不限于乙腈。
[0023]进一步地，溶解混合粉末的溶剂选自乙腈，其添加量优选为至少能够溶解所述混合粉末。
[0024]进一步地，所述制备方法中，炔雌醇与咪唑的摩尔比为1:1。
[0025]上述制备方法中，加热回流的过程中，溶剂缓慢的挥发，一周左右即可所述炔雌醇药物共晶。
[0026]为达到上述第三个目的，本专利技术还提供如上第一个目的所述的炔雌醇药物共晶在制备避孕药物中的应用。
[0027]为达到上述第四个目的，本专利技术还提供如上第一个目的所述的炔雌醇药物共晶在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
[0028]为达到上述第五个目的，本专利技术提供一种药物组合物，其包括如上第一个目的所述的炔雌醇药物共晶以及要学上可接受的载体。
[0029]药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂，该组合物的恰当形式要根据用药的方式确定。
[0030]通过混合制备的并适合于口服、肠胃外或局部给药的药物组合物其剂型可以是片剂、口服液体制剂、粉剂、锭剂、软锭剂、可再配的粉剂、注射和灌注的溶液或混悬液、栓剂和经皮组件。可口服的组合物是优选的，特别是具有形状的口服组合物，因为它们通常便于使用。
[0031]口服的片剂和胶囊通常是单位剂量的，并含有常用的赋型剂如粘结剂、填料、稀释剂、成片剂、润滑剂、着色剂、调味剂和湿润剂。这些片剂可以按本领域已知的方法包衣。
[0032]适合使用的填料包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。合适的润滑剂例如包括硬脂酸镁。合适的用药可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0033]固体口服组合物可以用共混、填充、制片等常用方法制备。可以采用反复的共混操作将活性剂全面分布到用大量填料的那些组合物中。这样做法在本领域中自然是很方便的。
[0034]口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性的混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以是干燥的在使用前可用水或其它适宜的载体再组配的产品。这种液体制剂可以含常用的添加剂例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或食用氢化脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸脂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种炔雌醇药物共晶，其特征在于，所述药物共晶是以炔雌醇为活性成分，以咪唑为共晶形成物，两者采用氢键相连，药物共晶的分子式为C
23
H
28
N2O2。2.根据权利要求1所述的炔雌醇药物共晶，其特征在于，所述药物共晶为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90
°
，Z＝4，晶胞体积为3.根据权利要求1所述的炔雌醇药物共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约13.58
°
、14.09
°
、18.19
°
处存在特征衍射峰。4.根据权利要求3所述的炔雌醇药物共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐娟，宁丽峰，王慧萍，陈晓锋，李鹏，马进，
申请(专利权)人：国家卫生健康委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：