抗体-药物偶联物制造技术

本发明专利技术涉及抗体－药物偶联物。作为抗肿瘤效果和安全性方面优异的抗肿瘤药，本发明专利技术提供一种抗体－药物偶联物，所述抗体－药物偶联物的特征在于，其是将下式所示的抗肿瘤性化合物与抗体经由下式：

【技术实现步骤摘要】
抗体
‑
药物偶联物
[0001]本申请是申请日为2013年10月10日、专利技术名称为“抗体
‑
药物偶联物”的中国专利技术专利申请No.201810950717.0的分案申请。


[0002]本专利技术涉及作为抗肿瘤药有用的抗体
‑
药物偶联物，其是将能以肿瘤细胞为靶标的抗体和抗肿瘤性药物经由接头结构部分连接而成的。

技术介绍

[0003]向与在癌细胞表面表达、并且能向细胞内化的抗原结合的抗体上连接具有细胞毒性的药物得到的抗体
‑
药物偶联物(Antibody
‑
Drug Conjugate；ADC)能够选择性地向癌细胞输送药物，从而可预计其能使药物在癌细胞内蓄积，并杀死癌细胞(参照非专利文献1～3)。作为ADC，例如，于抗CD33抗体连接卡奇霉素(calicheamicin)而成的Mylotarg(吉妥单抗，Gemtuzumab ozogamicin)作为急性髓细胞性白血病的治疗药已得到批准。另外，最近，于抗CD30抗体连接耳他汀E而成的Adcetris(Brentuximab vedotin)作为霍奇金淋巴瘤和未分化大细胞淋巴瘤的治疗药得到批准(参照非专利文献4)。迄今为止被批准的ADC中含有的药物以DNA或微管蛋白为靶标。
[0004]作为抗肿瘤性的低分子化合物，已知作为抑制拓扑异构酶I而呈现抗肿瘤作用的化合物的喜树碱衍生物。其中，下式
[0005][化1][0006][0007]所示的抗肿瘤性化合物(依沙替康，化学名：(1S，9S)
‑1‑
氨基
‑9‑
乙基
‑5‑
氟
‑
2，3
‑
二氢
‑9‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
1H，12H
‑
苯并[de]吡喃并[3
’
，4
’
：6，7]吲哚嗪并[1，2
‑
b]喹啉
‑
10，13(9H，15H)
‑
二酮)是水溶性的喜树碱衍生物(专利文献1、2)。与目前临床中使用的伊立替康不同，不需要通过利用酶进行活化。另外，与作为伊立替康的药效本体的SN
‑
38、同在临床中使用的拓扑替康相比，拓扑异构酶I抑制活性更强，在体外(in vitro)针对多种癌细胞具有更强的杀细胞活性。尤其是，对于通过P
‑
糖蛋白的表达而对SN
‑
38等显示耐性的癌细胞也显示效果。另外，在小鼠的人肿瘤皮下移植模型中也显示出强抗肿瘤效果，虽然进行了临床试验，但没有上市(参照非专利文献5～10)。尚不清楚依沙替康作为ADC是否有效发挥作用。
[0008]DE
‑
310是经由GGFG肽间隔物(spacer)将依沙替康连接于生物分解性的羧甲基葡聚糖多元醇聚合物而成的复合体(专利文献3)。通过将依沙替康形成高分子前体药物，从而保持较高血中滞留性，进而利用针对肿瘤新生血管的透过性的亢进和肿瘤组织滞留性，从
human lung cancer cell line and its SN
‑
38
‑
resistant variant.
[0025]非专利文献9：Kumazawa，E.等.Cancer Chemother.Pharmacol.(1998)42，210
‑
220.；Potent and broad antitumor effects of DX
‑
8951f，a water
‑
soluble camptothecin derivative，against various hu man tumors xenografted in nude mice.
[0026]非专利文献10：De Jager，R.，等.Ann N Y Acad Sci(2000)922，260
‑
273.；DX
‑
8951f：summary of phase I clinical trials.
[0027]非专利文献11：Inoue，K.等.Polymer Drugs in the Clinical Stage，Edited by Maeda等.(2003)，145
‑
153.；CM
‑
dextran
‑
polyalcohol
‑
camptothecin conjugate，DE
‑
310 with a novel carrier system and its preclinical data.
[0028]非专利文献12：Kumazawa，E.等.Cancer Sci(2004)95，168
‑
175.；DE
‑
310，a novel macromolecular carrier system for the camptothecin analog DX
‑
8951f：Potent antitumor activities in various murine tumor models.
[0029]非专利文献13：Soepenberg，O.等.Clinical Cancer Research，(2005)11，703
‑
711.；Phase I and pharmacokinetic study of DE
‑
310 in Patients with Advanced Solid Tumors.
[0030]非专利文献14：Wente M.N.等.Investigational New Drugs(2005)23，339
‑
347.；DE
‑
310，a macromolecular prodrug of the topoi somerase
‑
I
‑
inhibitor exatecan(DX
‑
8951)，in patients with operable solid tumors.

技术实现思路

[0031]专利技术所要解决的技术问题
[0032]在利用抗体进行的肿瘤的治疗中，有时也观察到即使抗体能识别抗原并结合于肿瘤细胞、抗肿瘤效果仍不充分的情况，存在需要效果更好的抗肿瘤抗体的情况。另外，在抗肿瘤性的低分子化合物中，存在很多虽然抗肿瘤效果优异但存在副作用、毒性方面等安全性上的问题的化合物，对于低分子抗肿瘤化合物而言，进一步提高安全性、获得更优异的治疗效果也是课题。即，本专利技术的课题在于获得并提供抗肿瘤效果和安全性方面优异的、具有优异的治疗效果的抗肿瘤药。
[0033]用于解决技术问题的手段本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.N
‑
[6
‑
(2,5
‑
二氧代
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基)己酰基]甘氨酰甘氨酰
‑
L
‑
苯基丙氨酰
‑
N
‑
[(羧基甲氧基)甲基]甘氨酸酰胺。2.下式所示的化合物：3.甘氨酰甘氨酰
‑
L
‑
苯基丙氨酰
‑
N
‑
[(羧基甲氧基)甲基]甘氨酸酰胺。4.下式所示的化合物：5.N...

【专利技术属性】
技术研发人员：益田刚，内藤博之，中田隆，吉田昌生，芦田真二，宫崎秀树，粕谷裕司，森田浩司，阿部有生，扇谷祐辅，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：