作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽，具有式Ⅰ所示结构，或其立体异构体、混合物、药学上可接受的盐。实验结果表明，本发明专利技术提供的多肽化合物能够有效地对GHSR

【技术实现步骤摘要】
作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用。

技术介绍

[0002]生长激素是由脑垂体促生长激素细胞中释放的，可以刺激所有能够生长的组织生长，还对代谢过程具有一些作用并在能量代谢中引起从碳水化合物到脂肪酸代谢的交换。生长激素从促生长激素细胞中释放受到两种下丘脑神经肽的调控，分别是促进释放的生长激素释放激素和抑制释放的生长激素释放抑制激素。生长激素促分泌激素受体(Growth Hormone Secretagogue Receptor，GHSR)，也被称为胃饥饿素受体，是由7个跨膜α螺旋组成的G蛋白偶联受体，多分布于垂体、胃部、肠等部位，同样调控促生长激素细胞中生长激素的释放。GHSR结构编码基因组在不同物种中高度保守，其氨基酸排列顺序与胃动素基因相关肽的G蛋白偶联蛋白受体有52％同源性。GHSR按不同的外显子编码分为1a型和1b型，其中GHSR
‑
1a是胃饥饿素(Ghrelin)的功能性受体，该受体与Ghrelin结合后激活磷脂酶C(PLC)、三磷酸肌醇(IP3)、蛋白激酶C(PKC)等发挥生物学效应。而非功能性受体GHSR
‑
1b无生物学活性。
[0003]胃饥饿素(Ghrelin)是一种由28个氨基酸残基组成的脑肠肽，是GHSR
‑
1a的内源性配体，最初是1999年由日本学者Kojima在大鼠胃黏膜中分离纯化而取得。Ghrelin通过与其受体GHSR
‑
1a相结合而发挥多种生物学效应，包括促进生长激素分泌、增加食欲、抑制炎症因子释放等等。同时，生长激素的释放也可由生长激素释放肽(GHRP)控制，其结构为含有六个氨基酸残基的线性肽，序列为：H
‑
His
‑
D
‑
Trp
‑
Ala
‑
Trp
‑
D
‑
Phe
‑
Lys
‑
CONH2(GHRP
‑
6)。GHRP
‑
6可以与GHSR相结合而产生激动活性，发挥生物学效应，在包含人在内的几种物种中以剂量依赖的方式从促生长激素细胞中释放生长激素(Bowers et.al.,Endocrinology 1984,114,1537
‑
1545)。
[0004]通过对GHRP
‑
6的结构进行分析，研究人员又发现了一些GHRP类似物，可以与GHSR
‑
1a结合，产生激动活性，引起信号转导，从而调节生长激素的分泌，但在临床开发上均具有一定的局限性。因此，开发具有活性高、剂量小以及低毒副作用的新颖分子结构是GHSR
‑
1a受体激动剂的研究目标。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用，作为GHSR
‑
1a受体激动剂具有较高的活性。
[0006]为达到上述目的，本专利技术提供了一种作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽，具有式Ⅰ所示结构，或其立体异构体、混合物、药学上可接受的盐：
[0007]U1‑
A1‑
A2‑
A3‑
U2‑
W
‑
R1ꢀꢀ
式Ⅰ；
[0008]其中，R1选自
‑
NR2R3，
‑
OR2或
‑
SR2；
[0009]并且，R1不为D型或L型氨基酸；
[0010]R2和R3独立地选自氢，氘，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；
[0011]W选自单键、D型氨基酸或L型氨基酸；
[0012]U1选自以下任一结构：
[0013][0014]其中，X和Z独立地选自CH
‑
R4，N
‑
R4，O，S，Se，S＝O或O＝S＝O；
[0015]R4，R7和R8独立地选自氢，氘，氨基、保护基，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基(优选取代或未经取代的芳基
‑
C1‑6烷基)或R9CO
‑
；
[0016]R9选自氢，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；
[0017]Y选自卤素、氨基、硝基、羟基或氰基；
[0018]R5选自
‑
NR2R3，
‑
OR2或
‑
SR2；
[0019]R6选自氢，氘，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；
[0020]m1、m2、m3、m4独立地选自0，1，2或3；
[0021]n1，n2，n3和n4独立地选自0，1，2或3；
[0022]p为0，1，2，3，4或5；
[0023]U2选自以下结构，且U2的羰基端与W连接：
[0024][0025]其中，R
10
选自氢，氘，保护基，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代
的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基；
[0026]t为0，1，2，3，4，5；
[0027]A1和A2独立地选自以下D型或L型氨基酸：3
‑
(3
‑
苯并噻吩基)
‑
丙氨酸，4,4'
‑
联苯丙氨酸，4
‑
苯甲酰基
‑
苯丙氨酸，3,3
‑
二苯基丙氨酸，3
‑
(1
‑
萘基)
‑
丙氨酸，3
‑
(2
‑
萘基)
‑
丙氨酸，O
‑
苄基
‑
丝氨酸或色氨酸；
[0028]A3选自以下D型或L型氨基酸：3
‑
(2
‑
呋喃基)
‑
丙氨酸，鸟氨酸，3
‑
(2
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸，3
‑
(3
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽，具有式Ⅰ所示结构，或其立体异构体、混合物、药学上可接受的盐：U1‑
A1‑
A2‑
A3‑
U2‑
W
‑
R1ꢀꢀꢀꢀꢀ
式Ⅰ；其中，R1选自
‑
NR2R3，
‑
OR2或
‑
SR2；并且，R1不为D型或L型氨基酸；R2和R3独立地选自氢，氘，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；W选自单键、D型氨基酸或L型氨基酸；U1选自以下任一结构：其中，X和Z独立地选自CH
‑
R4，N
‑
R4，O，S，Se，S＝O或O＝S＝O；R4，R7和R8独立地选自氢，氘，氨基、保护基，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基或R9CO
‑
；R9选自氢，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；Y选自卤素、氨基、硝基、羟基或氰基；R5选自
‑
NR2R3，
‑
OR2或
‑
SR2；R6选自氢，氘，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；m1、m2、m3、m4独立地选自0，1，2或3；n1，n2，n3和n4独立地选自0，1，2或3；p为0，1，2，3，4或5；U2选自以下结构，且U2的羰基端与W连接：
其中，R
10
选自氢，氘，保护基，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基；t为0，1，2，3，4，5；A1和A2独立地选自以下D型或L型氨基酸：3
‑
(3
‑
苯并噻吩基)
‑
丙氨酸，4,4'
‑
联苯丙氨酸，4
‑
苯甲酰基
‑
苯丙氨酸，3,3
‑
二苯基丙氨酸，3
‑
(1
‑
萘基)
‑
丙氨酸，3
‑
(2
‑
萘基)
‑
丙氨酸，O
‑
苄基
‑
丝氨酸或色氨酸；A3选自以下D型或L型氨基酸：3
‑
(2
‑
呋喃基)
‑
丙氨酸，鸟氨酸，3
‑
(2
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸，3
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
丙氨酸，3
‑
(4
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟广鹏，付晓平，李四军，谭啟海，宋攀，刘爽，徐苗，左成，高剑，李元波，
申请(专利权)人：成都诺和晟泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：