用于药物递送的离子液体制造技术

本文描述的技术涉及离子液体和药物递送方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物递送的离子液体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2019年4月3日提交的美国临时申请No.62/828,539的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子提交，并且在此处以引用的方式将其整体并入本文。所述ASCII副本创建于2020年3月24日，命名为002806
‑
094500WOPT_SL.txt，大小为2,891字节。


[0005]本文所述技术涉及用于稳定和递送活性化合物的离子液体。

技术介绍

[0006]通过在溶剂中递送化合物可改善许多活性化合物(例如药物活性化合物)的摄取。然而，这种方法通常不适合在体内使用，因为大多数此类溶剂表现出毒性副作用和/或对递送点起刺激物作用。这些毒性和刺激作用严重到足以减缓活性化合物的性能或摄取的任何增加。

技术实现思路

[0007]如本文所证明的，本专利技术人已经识别出了提供令人惊讶的优越活性化合物摄取动力学的离子液体的特性。因此，本文描述了与这些具有出乎意料的高功效的离子液体(IL)相关的组合物和方法。
[0008]在任何实施方式的一个方面，本文描述的是给予至少一种活性化合物的方法，所述方法包括与至少一种离子液体(IL)组合给予活性化合物，所述离子液体(IL)包含：i)疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及，ii)阳离子，所述阳离子包括季铵。在任何实施方式的一个方面，本文描述的是用于药物递送方法的至少一种活性化合物和至少一种离子液体的组合，所述离子液体包含：i)疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及，ii)阳离子，所述阳离子包括季铵。
[0009]在任何实施方式的一个方面，本文描述的是在有需要的受试者中减少体重/减少体重增加或治疗肥胖症、糖尿病、溃疡、癌症或纤维化的方法，所述方法包括向受试者给予包含至少一种离子液体的组合物，所述离子液体包含：i)疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及，ii)阳离子，所述阳离子包括季铵。在任何实施方式的一个方面，本文描述的是包含至少一种离子液体的组合物，所述离子液体包含：i)疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及，ii)阳离子，所述阳离子包括季铵，所述组合物用于在有需要的受试者中减少体重/减少体重增加或治疗肥胖症、糖尿病、溃疡、癌症或纤维化的方法。在一些实施方式中，
不向受试者给予除所述至少一种离子液体之外的治疗剂或活性化合物，和/或组合物不包含除所述至少一种离子液体之外的治疗剂或活性化合物。在一些实施方式中，向受试者给予(例如，以与所述至少一种IL相同的制剂或以单独的制剂)除所述至少一种离子液体之外的治疗剂或活性化合物，和/或组合物还包含除所述至少一种离子液体之外的治疗剂或活性化合物。
[0010]在一个方面，本文提供包含至少一种离子液体的组合物，所述离子液体包含：i)疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及，ii)阳离子，所述阳离子包括季铵。在一些实施方式中，所述组合物还包含与至少一种离子液体组合的治疗剂或活性化合物。
[0011]在任何方面的一些实施方式中，阴离子具有至少4.5的pKa。在任何方面的一些实施方式中，阴离子具有至少5.0的pKa。在任何方面的一些实施方式中，阴离子具有至少2.0的LogP。在任何方面的一些实施方式中，阴离子具有至少2.5的LogP。在任何方面的一些实施方式中，阴离子具有至少2.75的LogP。
[0012]在任何方面的一些实施方式中，阴离子包含至少8个碳的碳链骨架。在任何方面的一些实施方式中，阴离子为烯烃。在任何方面的一些实施方式中，阴离子为香叶酸(geranic acid)、辛酸或香茅酸(citronellic acid)。
[0013]在任何方面的一些实施方式中，阳离子具有等于或大于胆碱(choline)的摩尔质量。在任何方面的一些实施方式中，阳离子具有大于胆碱的摩尔质量。在任何方面的一些实施方式中，季铵具有NR
4+
结构且至少一个R基团包含羟基。在任何方面的一些实施方式中，季铵具有NR
4+
结构，且仅一个R基团包含羟基。在任何方面的一些实施方式中，阳离子为C1、C6或C7。
[0014]在任何方面的一些实施方式中，阳离子选自胆碱、C1、C6和C7，且阴离子为香茅酸。在任何方面的一些实施方式中，阳离子为C1，且阴离子为香茅酸。在任何方面的一些实施方式中，阳离子选自C1、C6和C7，且阴离子为香叶酸。在任何方面的一些实施方式中，离子液体为胆碱:香茅酸、C1:香叶酸或C1:香茅酸。在任何方面的一些实施方式中，离子液体不是CAGE。
[0015]在任何方面的一些实施方式中，如通过核欧佛豪瑟效应频谱(Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY，NOESY)所测量的，离子液体具有小于20、小于10或小于5个的交叉峰。
[0016]在任何方面的一些实施方式中，给予是经皮给予。在任何方面的一些实施方式中，给予为经皮给予、向粘膜给予、口服给予、皮下给予、皮内给予、肠胃外给予、瘤内给予或静脉内给予。在任何方面的一些实施方式中，将所述组合物或组合配制用于经皮给予。在任何方面的一些实施方式中，将所述组合物或组合配制用于经皮给予、向粘膜给予、口服给予、皮下给予、皮内给予、肠胃外给予、瘤内给予或静脉内给予。
[0017]在任何方面的一些实施方式中，粘膜为鼻粘膜、口腔粘膜或阴道粘膜。
[0018]在任何方面的一些实施方式中，离子液体的浓度为至少0.1％w/v。
[0019]在任何方面的一些实施方式中，离子液体的浓度为约10％w/v至约70％w/v。在任何方面的一些实施方式中，离子液体的浓度为约30％w/v至约50％w/v。在任何方面的一些实施方式中，离子液体的浓度为约30％w/v至约40％w/v。在任何方面的一些实施方式中，离
子液体包含比例为约2:1至约1:10的阳离子与阴离子。在任何方面的一些实施方式中，离子液体包含比例为约1:1至约1:4的阳离子与阴离子。在任何方面的一些实施方式中，离子液体包含比例为约1:2的阳离子与阴离子。在任何方面的一些实施方式中，离子液体具有小于1:1的阳离子:阴离子比例。在任何方面的一些实施方式中，离子液体具有包括过量阴离子的阳离子:阴离子比例。
[0020]在任何方面的一些实施方式中，活性化合物是疏水性的。在任何方面的一些实施方式中，活性化合物是亲水性的。在任何方面的一些实施方式中，活性化合物包括多肽。在任何方面的一些实施方式中，活性化合物具有大于450的分子量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种给予至少一种活性化合物的方法，所述方法包括与至少一种离子液体组合给予所述活性化合物，所述离子液体包含：疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及阳离子，所述阳离子包括季铵。2.一种在有需要的受试者中减少体重/减少体重增加或治疗肥胖症、糖尿病、溃疡、癌症或纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者给予包含至少一种离子液体的组合物，所述离子液体包含：疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及阳离子，所述阳离子包括季铵。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述组合物不包含除所述至少一种离子液体之外的治疗剂。4.如权利要求2所述的方法，其中，所述组合物还包含除所述至少一种离子液体之外的活性化合物。5.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有至少4.5的pKa。6.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有至少5.0的pKa。7.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有至少4.895的pKa。8.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有4.5
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5.5的pKa。9.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有4.895
‑
5.19的pKa。10.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有至少2.0的LogP。11.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有至少2.5的LogP。12.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有至少2.75的LogP。13.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有至少2.8的LogP。14.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有2.5
‑
3.5的LogP。15.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子具有2.8
‑
3.01的LogP。16.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子包含至少8个碳的碳链。17.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子包含具有8个碳的骨架的碳链。18.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子为香叶酸、辛烯酸、辛酸或香茅酸。19.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子为辛烯酸、辛酸或香茅酸。20.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子为烯烃。21.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阴离子为香叶酸、辛酸或香茅酸。22.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阳离子具有等于或大于胆碱的摩尔质量。23.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述季铵具有NR
4+
结构，且至少一个R基团包含羟基。24.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述季铵具有NR
4+
结构，且仅一个R基
团包含羟基。25.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阳离子为C1、C6或C7。26.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阳离子选自胆碱、C1、C6和C7，且所述阴离子为香茅酸。27.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阳离子为C1，且所述阴离子为香茅酸。28.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述阳离子选自C1、C6和C7，且所述阴离子为香叶酸。29.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体为胆碱:香茅酸、C1:香叶酸、或C1:香茅酸。30.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中，所述阳离子选自胆碱、C1、C6和C7，且所述阴离子选自香茅酸、辛酸和辛烯酸。31.如权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中，所述阳离子为胆碱，且所述阴离子选自香茅酸、辛酸和辛烯酸。32.如权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中，所述离子液体为胆碱:香茅酸、胆碱:辛酸、或胆碱:辛烯酸。33.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体不是CAGE。34.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，如通过核欧佛豪瑟效应频谱(NOESY)所测量的，所述离子液体具有小于20个的交叉峰。35.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，如通过核欧佛豪瑟效应频谱(NOESY)所测量的，所述离子液体具有小于10个的交叉峰。36.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，如通过核欧佛豪瑟效应频谱(NOESY)所测量的，所述离子液体具有小于5个的交叉峰。37.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述给予为经皮给予。38.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述给予为经皮给予、向粘膜给予、口服给予、皮下给予、皮内给予、肠胃外给予、瘤内给予或静脉内给予。39.如权利要求26所述的方法，其中，所述粘膜为鼻粘膜、口腔粘膜或阴道粘膜。40.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述给予为口服给予。41.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体的浓度为至少0.1％w/v。42.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体的浓度为约10％w/v至约70％w/v。43.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体的浓度为约30％w/v至约50％w/v。44.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体的浓度为约30％至约40％w/v。45.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体包含比例为约2:1至约1:10的阳离子与阴离子。46.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体包含比例为约1:1至约
1:4的阳离子与阴离子。47.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体包含比例为约1:2的阳离子与阴离子。48.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述离子液体具有小于1:1的阳离子:阴离子比例。49.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物是疏水性的。50.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物是亲水性的。51.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物包括多肽。52.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物具有大于450的分子量。53.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物具有大于500的分子量。54.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物包括抗体或抗体试剂。55.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物包括胰岛素、阿卡波糖、鲁索替尼或GLP
‑
1多肽或其模拟物或类似物。56.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，给予一次所述组合和/或组合物。57.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，以多剂量给予所述组合和/或组合物。58.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，以1
‑
20mg/kg的剂量提供所述活性化合物和/或组合物。59.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，将所述活性化合物和所述离子液体进一步与至少一种非离子表面活性剂组合。60.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述组合和/或组合物还包含其它药学上可接受的载体。61.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述给予为口服给予，并且所述组合和/或组合物以可降解胶囊提供。62.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述组合为掺和物。63.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述组合和/或组合物以一种或多种纳米颗粒提供。64.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述组合以包含所述活性化合物的一种或多种纳米颗粒的形式提供，在包含所述离子液体的组合物中，所述纳米颗粒处于溶液或混悬液中。65.一种包含至少一种离子液体的组合物，所述离子液体包含：疏水性阴离子，所述疏水性阴离子包括具有至少4.0的pKa和至少1.0的LogP的羧酸；以及阳离子，所述阳离子包括季铵。66.如权利要求65所述的组合物，其中，所述阴离子具有至少4.5的pKa。67.如权利要求65所述的组合物，其中，所述阴离子具有至少4.895的pKa。68.如权利要求65所述的组合物，其中，所述阴离子具有4.5
‑
5.5的pKa。
69.如权利要求65所述的组合物，其中，所述阴离子具有4.895
‑
5.19的pKa。70.如权利要求65
‑
69中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子具有至少5.0的pKa。71.如权利要求65
‑
69中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子具有至少2.0的LogP。72.如权利要求65
‑
69中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子具有至少2.5的LogP。73.如权利要求65
‑
69中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子具有至少2.75的LogP。74.如权利要求65
‑
69中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子具有至少2.8的LogP。75.如权利要求65
‑
69中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子具有2.5
‑
3.5的LogP。76.如权利要求65
‑
69中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子具有2.8
‑
3.01的LogP。77.如权利要求65
‑
76中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子包含至少8个碳的碳链。78.如权利要求65
‑
76中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子包含具有8个碳的骨架的碳链。79.如权利要求65
‑
76中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子为香叶酸、辛烯酸、辛酸或香茅酸。80.如权利要求65
‑
76中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子为辛烯酸、辛酸或香茅酸。81.如权利要求65
‑
80中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子为烯烃。82.如权利要求65
‑
81中任一项所述的组合物，其中，所述阴离子为香叶酸、辛酸或香茅酸。83.如权利要求65
‑
82中任一项所述的组合物，其中，所述阳离子具有等于或大于胆碱的摩尔质量。84.如权利要求65
‑
83中任一项所述的组合物，其中，所述季铵具有NR
4+
结构，且至少一个R基团包含羟基。85.如权利要求65
‑
84中任一项所述的组合物，其中，所述季铵具有NR
4+
结构，且仅一个R基团包含羟基。86.如权利要求65
‑
85中任一项所述的组合物，其中，所述阳离子为C1、C6或C7。87.如权利要求65
‑
86中任一项所述的组合物，其中，所述阳离子选自胆碱、C1、C6和C7，且所述阴离子为香茅酸。88.如权利要求65
‑
87中任一项所述的组合物，其中，所述阳离子为C1，且所述阴离子为香茅酸。89.如权利要求65
‑
88中任一项所述的组合物，其中，所述阳离子选自C1、C6和C7，且所述阴离子为香叶酸。90.如权利要求65
‑
89中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体为胆碱:香茅酸、C1:香叶酸或C1:香茅酸。91.如权利要求65
‑
90中任一项所述的组合物，其中，所述阳离子选自胆碱、C1、C6和C7，且所述阴离子选自香茅酸、辛酸和辛烯酸。92.如权利要求65
‑
91中任一项所述的组合物，其中，所述阳离子为胆碱，且所述阴离子选自香茅酸、辛酸和辛烯酸。93.如权利要求65
‑
92中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体为胆碱:香茅酸、胆
碱:辛酸、或胆碱:辛烯酸。94.如权利要求65
‑
93中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体不是CAGE。95.如权利要求65
‑
94中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体包含比例为约2:1至约1:10的阳离子与阴离子。96.如权利要求65
‑
95中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体包含比例为约1:1至约1:4的阳离子与阴离子。97.如权利要求65
‑
96中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体包含比例为约1:2的阳离子与阴离子。98.如权利要求65
‑
97中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体具有小于1:1的阳离子:阴离子比例。99.如权利要求65
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98中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体具有过量阴离子的阳离子:阴离子比例。100.如权利要求65
‑
99中任一项所述的组合物，其中，如通过核欧佛豪瑟效应频谱(NOESY)所测量的，所述离子液体具有小于20个的交叉峰。101.如权利要求65
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100中任一项所述的组合物，其中，如通过核欧佛豪瑟效应频谱(NOESY)所测量的，所述离子液体具有小于10个的交叉峰。102.如权利要求65
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101中任一项所述的组合物，其中，如通过核欧佛豪瑟效应频谱(NOESY)所测量的，所述离子液体具有小于5个的交叉峰。103.如权利要求65
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102中任一项所述的组合物，所述组合物还包含与所述至少一种离子液体组合的至少一种活性化合物。104.如权利要求103所述的组合物，其中，所述活性化合物是疏水性的。105.如权利要求103
‑
104中任一项所述的组合物，其中，所述活性化合物是亲水性的。106.如权利要求103
‑
105中任一项所述的组合物，其中，所述活性化合物包括多肽。107.如权利要求103
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106中任一项所述的组合物，其中，所述活性化合物具有大于450的分子量。108.如权利要求103
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107中任一项所述的组合物，其中，所述活性化合物具有大于500的分子量。109.如权利要求103
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108中任一项所述的组合物，其中，所述活性化合物包括抗体或抗体试剂。110.如权利要求103
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109中任一项所述的组合物，其中，所述活性化合物包括胰岛素、阿卡波糖、鲁索替尼或GLP
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1多肽或其模拟物或类似物。111.如权利要求65
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110中任一项所述的组合物，其中，所述离子液体的浓度为至少0.1％w/v。112.如权利要求65
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【专利技术属性】
技术研发人员：萨米尔，
申请(专利权)人：哈佛大学校长及研究员协会，
类型：发明
国别省市：