一种用于痛风急性发作治疗的聚合物微针及其制备方法技术

本申请公开了一种用于痛风急性发作治疗的聚合物微针及其制备方法。本申请的聚合物微针，其针尖包埋有纳米材料包裹的含有效剂量卡那单抗的药物制剂；药物制剂中含有0.005

【技术实现步骤摘要】
一种用于痛风急性发作治疗的聚合物微针及其制备方法


[0001]本申请涉及痛风治疗
，特别是涉及一种用于痛风急性发作治疗的聚合物微针及其制备方法。

技术介绍

[0002]痛风为全球常见疾病，据流行病学统计，20世纪90年代欧美高尿酸血症的患病率报道为2％
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24％，美国1993年报道的高尿酸血症的患病率为10.1％，中国2008年统计高尿酸血症整体患病率为13.2
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21.04％。世界各地痛风总患病率介于0.13
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15.3％之间，全球年发病率在0.20％
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0.35％之间。欧美国家痛风和高尿酸血症的发病率明显高于其它国家，且呈逐年增加的趋势。其中，美国痛风患者患病率约为3.9％，据此估算，美国大约有920万患者；美国和欧洲的痛风患者均超过800万，日本成年男性高尿酸血症人数在25％
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30％；2017年统计中国高尿酸血症患者约有1.7亿，保守估算我国痛风病患者大于3500万人。
[0003]痛风(gout)是一种单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损，也常伴发代谢综合征的其他组，如腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病以及心血管疾病。痛风不再仅仅被视为一种关节疾病，据统计，高尿酸血症患者并发症发生率非常高，例如心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征、慢性肾脏疾病、癌症和过早衰老。尿酸升高是否与痛风合并症的发病机制有关仍是一个有争议的问题，但是越来越多的流行病学研究发现高尿酸血症是痛风并发症的独立危险因素。痛风发作缓解后，患者进入无症状期，又称间期、间歇期或发作间期；但大部分患者都会复发，随着发作频率的上升，症状可能会更加严重持久，而无症状期会缩短。反复发作的患者主要以高尿酸血症、急性痛风性关节炎反复发作、痛风石沉积、慢性痛风性关节炎和关节畸形、肾实质性病变和尿酸石形成为特征。
[0004]痛风急性发作引起剧烈疼痛。当疼痛发作时，患者会在半夜熟睡中疼醒，有患者描述疼痛感类似于大脚趾被火烧一样。最常发病的关节是大脚趾，即第一跖骨；但发病的关节不限于此，还常见于手部的关节、膝盖、肘部等。发病的关节最终会红肿、发炎，水肿后组织变软，活动受限，随着时间的推延，痛风因屡屡发作的关节，不仅组织损害，而且骨质的关节端有侵蚀，再加上痛风石的沉积，使关节呈慢性炎症和关节畸形和功能性障碍，致残率极高，最后影响日常生活。反复发作的患者以及发展为慢性关节炎的患者可使用降尿酸药物长期预防，以防痛风复发或发展为慢性痛风石性疾病。
[0005]至今，痛风关节炎还不能被根治，治疗的主要目标是缓解病情。因此，对于痛风急性发作的治疗目标是迅速、安全地缓解疼痛和失能，包含传统治疗，以非甾体抗炎药、传统的改善病情糖皮质激素，代表药物有对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生，布洛芬，氢化考的松、地塞米松、强的松等。即使不给予治疗，发作也通常会在数日到数周内完全缓解，特别是早期疾病。虽然早期疾病可以不用治疗也能够数周内完全缓解；但是，抗炎药物能加快症状
缓解，对治疗具有积极作用。不过，虽然传统药物在治疗方面比较有效，但一些副作用限制了其应用，且一部分患者应用疗效欠佳，皮质激素易破坏免疫系统，而秋水仙碱毒性更大；这些药物只能暂时消除疼痛和降低炎症。
[0006]对于发展为慢性关节炎的患者，控制人体的血尿酸在目标水平是防治痛风最根本、最关键的措施。可使用降尿酸药物长期预防，以防痛风复发或发展为慢性痛风石性疾病。尽管目前已经有一些治疗方案，但痛风的治疗效果并不理想。基于痛风形成的机制，如果降尿酸药物无法将所有患者的血尿酸控制到5mg/dL以下的正常水平，则无法从根本上解除痛风发作。但是目前临床现有的药物无论是单独给药还是联合给药，即便剂量达到了无法耐受的水平，仍然无法在临床将痛风患者的血尿酸水平降至5mg/dL以下。
[0007]研究显示，高水平的尿酸(缩写UA)使MSU沉积在关节等组织中，MSU在关节腔中的沉积激活炎症细胞因子，诱导巨噬细胞和中性粒细胞的积累，从而导致痛感关节炎。氧化应激在痛风的发病机制中扮演重要角色，并导致一系列炎症事件，如白介素IL
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1β的产生。
[0008]根据痛风的发病机制，抑制炎症反应和降低血清UA水平被认为是有效的治疗策略。痛风性关节炎的治疗常用秋水仙碱(col)、皮质类固醇和非甾体抗炎药。别嘌呤醇和非布索坦(FBX)是治疗高尿酸血症的主要临床药物。然而，许多不良反应已被报道，包括肝损伤、肾毒性、骨髓抑制和机体过敏反应。因此，寻找治疗高尿酸血症和痛风性关节炎的替代药物及有效治疗方法尤为重要。
[0009]痛风性炎症是由于MSU晶体诱导白细胞释放促炎性细胞因子所致。在众多细胞因子中，IL
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1β可能在炎症网络中发挥特殊作用，因为MSU晶体刺激单核细胞，滑膜单核细胞和巨噬细胞炎症小体的NLRP3，释放IL
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1β。动物大量研究和人体临床试验提供了IL
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1β在痛风相关疼痛和炎症中作用令人信服的证据。IL
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1抑制在具有NALP3蛋白突变的遗传性自身炎症综合征中的有效性表明，抑制IL
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1能有效缓解急性痛风的炎症表现。MSU晶体通过先天免疫途径以及导致IL
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1β活化的“炎症体”复合物(NLRP3 inflammasome)触发IL
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1β的释放。其中，先天免疫途径包括单核细胞和巨噬细胞表面的TLR
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2和TLR
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4。炎症小体作为炎症刺激的细胞内传感器，调节半胱天氨酶(caspase
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1)的激活。MSU晶体通过直接激活单核细胞或巨噬细胞的炎症小体NLRP3，释放活性IL
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1β，使中性粒细胞募集更多的促炎细胞因子及趋化因子的释放，产生剧烈炎症的级联放大反应。同时这些促炎细胞因子及趋化因子也抑制炎症细胞凋亡从而促进炎症反应的持续。
[0010]白介素
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1(IL
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1)由一组激活几种促炎基因表达的细胞因子组成。IL
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1基因家族的11个成员包括IL
‑
1β，以及充当IL
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1β信号调节因子的抗炎性白介素
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1受体拮抗剂(IL
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1Ra)。大量研究表明，炎症的严重程度受IL
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1和IL
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1Ra相对含量的影响。
[0011]在正常情况下IL
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1β处于没有活性的休眠状态存在于免疫细胞中(pro
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IL
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1β)，例如巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞，当受到免疫刺激后，半胱天冬酶(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于痛风急性发作治疗的聚合物微针，其特征在于：所述聚合物微针的针尖包埋有纳米材料包裹的含有效剂量的卡那单抗的药物制剂；所述药物制剂含有0.005
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0.05重量份的卡那单抗、0.05
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0.15重量份的磷酸钠、0.0025
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0.025重量份的甘露醇和0.005
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0.025重量份的氯化钠。2.根据权利要求1所述的聚合物微针，其特征在于：所述卡那单抗还包括具有相同活性的卡那单抗变体和/或具有相同活性的卡那单抗的融合蛋白。3.根据权利要求1或2所述的聚合物微针，其特征在于：所述纳米材料为聚乳酸
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羟基乙酸共聚物。4.根据权利要求1或2所述的聚合物微针，其特征在于：所述聚合物微针由羧甲基纤维素钠制备。5.根据权利要求1
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4任一项所述的聚合物微针在制备治疗痛风或类风湿性关节炎的药物中的应用。6.根据权利要求1
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4任一项所述的聚合物微针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，药物制剂制备，包括将所述卡那单抗和磷酸缓冲液按配比混合，并加聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液分散均匀，采用喷雾干燥机制成第一纳米颗粒；将甘露醇和氯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍亮，向雄根，黎永祥，沈芝萍，
申请(专利权)人：深圳前海鹰岗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：