用于治疗癌症的聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒制造技术

本文描述的是疏水性抗癌药物包封在聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒中及其通过腔内途径给药(如腹腔给药)在癌症治疗中的用途。给药(如腹腔给药)在癌症治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒


[0001]本公开涉及纳米颗粒及医疗领域。特别地，涉及疏水性活性成分包封在聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒中及其通过腔内途径给药(如腹腔给药)在癌症治疗中的用途。

技术介绍

[0002]纳米技术在医药方面的应用提供了很多激动人心的发展可能，在众多可预想的医药应用中都具有潜力。特别地，纳米医药有望在复杂疾病的治疗方面带来巨大的进步。已经开始显示出特殊价值的纳米颗粒应用中的两个领域是药物递送和分子成像。
[0003]聚(氰基丙烯酸烷基酯)(PACA)最早被开发并获批为一种外科胶。后来，PACA纳米颗粒(NP)展现出了有希望作为药物载体的潜力，具有生物可降解性并允许高载药容量。
[0004]WO2014191502 A1公开了一种用于制备PACA均聚物或共聚物的隐形NP的一步法聚合工艺，包括水包油细乳液的阴离子聚合。正如所公开，通过利用细乳液与特定类别的聚亚烷基二醇衍生物，此工艺特别适合于包封疏水性药物以保证高装载容量。
[0005]将靶向部分共价地结合在聚亚烷基二醇上是可能的，从而能够同时引入靶向基团并形成隐形冠状物(corona)。描述了细乳液可以包含活性剂，并公开了一系列治疗剂。然而，没有一个实施例包括这些试剂中的任何一种的包封，也没有公开体外或体内的数据。
[0006]虽然新的靶向治疗方案和免疫疗法正在开发之中，化疗仍是晚期癌症患者的主要治疗选择。然而，对于某些类型的癌症而言，治疗效果不足，而且治疗还会导致严重的副作用。载药NP的多款产品已经上市，许多新的候选产品也正在临床试验当中。包括Shi等人(Shi，J.；Kantoff，P.W.；Wooster，R.；Farokhzad，O.C.，Cancer nanomedicine：progress，challenges and opportunities.Nat Rev Cancer 2017，17(1)，20
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37)和Torchilin(Torchilin，V.P.，Multifunctional，stimuli
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sensitive nanoparticulate systems for drug delivery.Nat.Rev.Drug Discov 2014，13(11)，813
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827)在内的多篇综述和评论中已经讨论了这些方面，包括在癌症药物递送中使用纳米颗粒的挑战和机遇。
[0007]除了得益于高通透性和滞留(EPR)效应而提高的疗效外(Matsumura，Y.；Maeda，H.，A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy：mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs.Cancer Res 1986，46(12 Pt 1)，6387
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6392)，NP包封的药物递送可以显示出降低的毒性。市场上的载药NP的主要优势是当疗效相当接近时，其副作用比游离药物小，如Parahbakar等人(Prabhakar，U.；Maeda，H.；Jain，R.K.；Sevick
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Muraca，E.M.；Zamboni，W.；Farokhzad，O.C.；Barry，S.T.；Gabizon，A.；Grodzinski，P.；Blakey，D.C.，Challenges and key considerations of the enhanced permeability and retention effect for nanomedicine drug delivery in oncology.Cancer Res 2013，73(8)，2412
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7)所述。
[0008]Snipstad等人(Snipstad，S.；Berg，S.；Morch，Y.；Bjorkoy，A.；Sulheim，E.；Hansen，R.；Grimstad，I.；van Wamel，A.；Maaland，A.F.；Torp，S.H.；Davies，C.L.，Ultrasound Improves the Delivery and Therapeutic Effect of Nanoparticle
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Stabilized Microbubbles in Breast Cancer Xenografts.Ultrasound Med Biol 2017，43(11)，2651
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2669)描述了PEG化的PEBCANP联合微气泡(MB)和超声波的医疗用途。所述的药物递送系统由聚合物纳米颗粒稳定后的微气泡(NPMB)组成，其可实现超声波介导的药物递送。通过细乳液聚合合成了NP。公开了包含卡巴他赛(CBZ)的NP以及这些NP在三阴性人乳腺癌细胞MDA
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MB
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231中的体外毒性。Snipstad等人公开的药物递送系统的体内数据描述了通过NP＝稳定的MB对局部性实体瘤所达到的治疗效果，以及如何通过使用聚焦超声波来提高效果。
[0009]紫杉烷类是重要的化疗试剂，已被证实对众多人类癌症具有疗效。紫杉烷类包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛(CBZ)及它们药学上可接受的盐。紫杉醇最初来源于太平洋紫杉树。多西他赛是紫杉醇的半合成类似物。已被Vrignaud等人(Vrignaud，P.；Semiond，D.；Lejeune，P.；Bouchard，H.；Calvet，L.；Combeau，C.；Riou，J.F.；Commercon，A.；Lavelle，F.；Bissery，M.C.，Preclinical antitumor activity of cabazitaxel，a semisynthetic taxane active in taxane
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resistant tumors.Clin Cancer Res 2013，19(11)，2973
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83)表征的CBZ是一种相对新颖的半合成紫杉烷衍生物。通过稳定微管，CBZ具有有效的细胞抑制作用，但由于其毒性的原因，应用受到了限制。CBZ已经被纳入数个临床试验之中，研究其针对几类癌症的疗效。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准CBZ作为多西他赛化疗后的二线药物用于治疗难治性前列腺癌。由于紫杉烷类是疏水性的且在水中难溶，所以它们难以作为药物存在于制剂中。
[0010]许多原发性癌症(如卵巢癌或肝癌、结肠癌及胰腺癌)可能会转移至腹腔。癌细胞附着于腹膜的间皮层导致腹膜癌病(PC)的形成。与静脉注射(IV)化疗药物相比，直接腹膜给药的益处是能达到较高的局部药物浓度并同时限制全身毒性。早期曾尝试使用纳米颗粒并通过IP或IV递送化疗药物至腹腔内的肿瘤部位，例如Dakw本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗癌症的包含聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒的药物递送系统，其中所述纳米颗粒包含疏水性抗癌药物，且其中所述药物递送系统以足以治疗受试者的癌症的量向所述受试者腔内给药。2.根据权利要求1所述的供使用的药物递送系统，其中所述腔内给药为腹腔给药。3.根据权利要求1或2所述的供使用的药物递送系统，其中所述药物递送系统以足以抑制所述受试者的癌症转移的量进行给药，且所述方法包括抑制所述受试者的转移。4.根据前述权利要求任一项所述的供使用的药物递送系统，其中所述纳米颗粒根据细乳液阴离子聚合工艺制备。5.根据前述权利要求任一项所述的供使用的药物递送系统，其中所述疏水性抗癌药物由所述纳米颗粒包封。6.根据前述权利要求任一项所述的供使用的药物递送系统，其中所述纳米颗粒的粒径在800nm以下。7.根据权利要求6所述的供使用的药物递送系统，其中所述纳米颗粒的平均粒径为80nm
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200nm。8.根据前述权利要求任一项所述的供使用的药物递送系统，其中所述纳米颗粒是PEG化的。9.根据前述权利要求任一项所述的供使用的药物递送系统，其中所述氰基丙烯酸烷基酯选自由氰基丙烯酸正丁酯(BCA)、氰基丙烯酸2
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乙基丁基酯(EBCA)、氰基丙烯酸异己酯(IHCA)和氰基丙烯酸辛酯(OCA)所组成的群组。10...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：奥斯陆大学国家医院，
类型：发明
国别省市：