包含抗TM4SF1抗体的抗体-药物缀合物及其使用方法技术

描述了抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗TM4SF1抗体的抗体
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药物缀合物及其使用方法
交叉引用
[0001]本申请要求2019年2月27日提交的第62/811,411号美国临时申请和2020年1月29日提交的第62/967,377号美国临时申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]本领域仍然需要癌症治疗剂，特别是具有可以消退原发性肿瘤以及侵袭性肿瘤细胞和转移的改善的治疗范围的治疗剂。
[0003]旨在破坏肿瘤血管的癌症疗法过去由于毒性而在临床试验中失败。实例包括血管破坏剂，如考布他汀(CA4P)。参见，例如，Grisham等人.Clinical trial experience with CA4P anticancer therapy:focus on efficacy,cardiovascular adverse events,and hypertension management.Gynecol Oncol Res Pract.2018；5:1..在II期FALCON研究中，CA4P将总生存期从16.2个月降低到13.6个月，并且有7名患者在接受CA4P治疗时经历了心脏病发作。同上。由于冠心病和中风是导致死亡的主要原因，因此任何血管靶向毒性治疗都可能导致致命毒性的风险。
[0004]TM4SF1是一种内皮标志物，在血管生成中具有功能性作用。参见，例如，Shih等人.The L6 protein TM4SF1 is critical for endothelial cell function and tumor angiogenesis.Cancer Res.2009；69(8):3272
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7。尽管以前已经考虑过靶向TM4SF1的抗体
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药物缀合物，参见，例如，Visintin等人.Novel Anti
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TM4SF1 Antibody
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Drug Conjugates with Activity against Tumor Cells and Tumor Vasculature,Mol Cancer Ther 2015(14)(8)1868
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1876，但是为了使抗TM4SF1 ADC能够满足作为实体瘤疗法的前景，需要对正常血管，尤其是动脉的毒性降低的TM4SF1靶向ADC。援引并入
[0005]本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

技术实现思路

[0006]一个实施方案提供了一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。在一些实施方案中，所述IgG Fc区包含所述在位置N297处的突变。在一些实施方案中，所述在位置N297处的突变包括N297C。在一些实施方案中，所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。
[0007]一个实施方案提供了一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结
合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。在一些实施方案中，所述IgG Fc区进一步包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、T356、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。在一些实施方案中，所述IgG Fc区包含所述在位置N297处的突变。在一些实施方案中，所述在位置N297处的突变包括N297C。
[0008]一个实施方案提供了一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区在位置N297处包含半胱氨酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。在一些实施方案中，所述IgG Fc区进一步包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。
[0009]在一些实施方案中，所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。一个实施方案提供了一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区包含人IgG1 Fc区，该人IgG1 Fc区包含在位置N297处的半胱氨酸残基和在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。在一些实施方案中，所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。
[0010]一个实施方案提供了一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区在位置N297处包含半胱氨酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的，其中所述抗体
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药物缀合物的药物与抗体之比(DAR)大于或等于约1。在一些实施方案中，所述IgG Fc区进一步包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。在一些实施方案中，所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。2.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置N297处的突变。3.根据权利要求2所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置N297处的突变包括N297C。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。5.一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。6.根据权利要求5所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、T356、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。7.根据权利要求6所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置N297处的突变。8.根据权利要求7所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置N297处的突变包括N297C。9.一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区在位置N297处包含半胱氨酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。10.根据权利要求9所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。11.根据权利要求9或10所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。12.一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区包含人IgG1 Fc区，该人IgG1 Fc区包含在位置N297处的半胱氨酸残基和在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。13.根据权利要求12所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。14.一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区在位置N297处包
含半胱氨酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的，其中所述抗体
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药物缀合物的药物与抗体之比(DAR)大于或等于约1。15.根据权利要求14所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。16.根据权利要求14或15所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。17.一种抗体
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药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含IgG Fc区，该IgG Fc区包含在位置N297处的半胱氨酸残基和带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，其中编号是按照Kabat中阐述的EU索引。18.根据权利要求17所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区进一步包含在选自E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250、T256、D265、N297、K322、P331、M428和N434的一个或多个位置处的突变；如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。19.根据权利要求4、5
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8、11、13和16
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18中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置K447之后的一个或多个氨基酸残基独立地选自：赖氨酸、脯氨酸、精氨酸或其任意组合。20.根据权利要求19所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置K447之后的一个或多个氨基酸残基独立地选自：所述赖氨酸和所述脯氨酸。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置E233处的突变。22.根据权利要求21所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置E233处的突变包括E233P。23.根据权利要求1
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22中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置L234处的突变。24.根据权利要求23所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置L234处的突变包括L234A。25.根据权利要求1
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24中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置L235处的突变。26.根据权利要求1
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25中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置L235处的突变包括L235A。27.根据权利要求1
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26中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置G237处的突变。28.根据权利要求27所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置G237处的突变包括G237A。29.根据权利要求1
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28中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置M252处的突变。30.根据权利要求29所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置M252处的突变包括
M252Y。31.根据权利要求1
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30中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置S254处的突变。32.根据权利要求31所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置S254处的突变包括S254T。33.根据权利要求1
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32中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置T256处的突变。34.根据权利要求33所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置T256处的突变包括T256E。35.根据权利要求1
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34中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置M428处的突变。36.根据权利要求35所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置M428处的突变包括M428L。37.根据权利要求1
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36中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置N434处的突变。38.根据权利要求37所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置N434处的突变包括N434S或N434A。39.根据权利要求1
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38中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置T250处的突变。40.根据权利要求39所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置T250处的突变包括T250Q。41.根据权利要求1
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40中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置D265处的突变。42.根据权利要求41所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置D265处的突变包括D265A。43.根据权利要求1
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42中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置K322处的突变。44.根据权利要求43所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置K322处的突变包括K322A。45.根据权利要求1
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44中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含所述在位置P331处的突变。46.根据权利要求45所述的抗体
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药物缀合物，其中所述在位置P331处的突变包括P331G。47.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含T250Q和M428L。48.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含M428L。49.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含M428L和N434S。50.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含N434A。51.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含L234A、L235A和G237A。
52.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含L234A、L235A、G237A和P331G。53.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含L234A、L235A、G237A、N297C和P331G。54.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含L234A、L235A、G237A、K322A和P331G。55.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含E233P、L234A、L235A、G237A和P331G。56.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含E233P、L234A、L235A、G237A和N297C。57.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含E233P、L234A、L235A、G237A和N297C。58.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含L234A、L235A、G237A、N297C、K322A和P331G。59.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含E233P、L234A、L235A、G237A、D265A、N297C、K322A和P331G。60.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含E233P、L234A、L235A、G237A、D265A、N297C、K322A和P331G。61.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含E233P和D265A。62.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含M252Y、S254T和T256E。63.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含M252Y、S254T、T256E和N297C。64.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含K322A和P331G，并且其中所述IgG Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基。65.根据权利要求1所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区包含选自SEQ ID No.87
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88、135
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145和151
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153的氨基酸序列。66.根据权利要求1
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65中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区表现出与C1q的结合降低或消除。67.根据权利要求1
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66中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述IgG Fc区表现出与Fc受体的结合降低或消除。68.根据权利要求1
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67中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述抗TM4SF1抗体表现出降低或消除的ADCC或CDC效应子功能。69.根据权利要求1
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68中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含：(a)重链，其包含CDR3结构域，该CDR3结构域包含与选自SEQ ID NO:8、20、32、44、56、68、80、96、118、119、120或121的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；CDR2结构域，该CDR2结构域包含与选自SEQ ID NO:7、19、31、43、55、67、79、95、116或117的序列具有至少
75％同一性的氨基酸序列；和CDRl结构域，该CDRl结构域包含与选自SEQ ID NO:6、18、30、42、54、66、78、94或115的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；以及(b)轻链，其包含CDR3结构域，该CDR3结构域包含与选自SEQ ID NO:14、26、38、50、62、74、86、110或129的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；CDR2结构域，该CDR2结构域包含与选自SEQ ID NO:13、25、37、49、61、73、85、109或128的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；和CDRl结构域，该CDRl结构域包含与选自SEQ ID NO:12、24、36、48、60、72或84、107、108、124、125、126或127的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列。70.根据权利要求69所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链包含与SEQ ID NO:3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、114、130或132具有至少75％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:9、21、33、45、57、69、81、97、99、101、122、131或133具有至少75％同一性的氨基酸序列。71.根据权利要求70所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链包含SEQ ID NO:3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、114、130或132所示的序列，并且其中所述轻链可变域包含SEQ ID NO:9、21、33、45、57、69、81、97、99、101、122、131或133所示的序列。72.根据权利要求69
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71中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的CDR1结构域。73.根据权利要求69
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71中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列的CDR1结构域。74.根据权利要求69
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71中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列的CDR1结构域。75.根据权利要求69
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71中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列的CDR1结构域。76.根据权利要求69
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71中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列的CDR1结构域。
77.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列的CDR1结构域。78.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列的CDR1结构域。79.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:107或SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列的CDR1结构域。80.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列的CDR1结构域。81.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列的CDR1结构域。82.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列的CDR1结构域。83.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列的CDR1结构域。84.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包
含SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列的CDR1结构域。85.根据权利要求69
‑
71中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ IN NO:120或SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:116或SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126或SEQ ID NO:127所示的氨基酸序列的CDR1结构域。86.根据权利要求0
‑
85中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述抗原结合片段包括Fab、Fab
’
、F(ab')2、Fv或scFv。87.根据权利要求1
‑
85中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述治疗分子包括以下至少一种：小分子、降解剂、核酸分子、CRISPR
‑
Cas9基因编辑系统和脂质纳米颗粒，或其任意组合。88.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述治疗分子包括以下至少一种：V
‑
ATP酶抑制剂、促凋亡剂、Bcl2抑制剂、MCL1抑制剂、HSP90抑制剂、IAP抑制剂、mTor抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、瑞奥西汀(auristatin)、多拉司他汀、美登木素生物碱、MetAP(甲硫氨酸氨肽酶)、蛋白质核输出抑制剂CRM1、DPPIV抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体中的磷酰基转移反应的抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、CDK2抑制剂、CDK9抑制剂、驱动蛋白抑制剂、HDAC抑制剂、DNA损伤剂、DNA烷化剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、DHFR抑制剂、核酸、CRISPR酶或其任意组合。89.根据权利要求87所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述降解剂包括诱导蛋白质降解的试剂。90.根据权利要求89所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述诱导蛋白质降解的试剂包括疏水性标签、诱导蛋白水解的嵌合体、HSP90抑制剂、选择性雌激素受体降解剂(SERD)和选择性雄激素受体降解剂(SARD)，或其任意组合。91.根据权利要求87所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述脂质纳米颗粒包封一种或多种治疗分子。92.根据权利要求87所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述核酸分子包括RNA分子或DNA分子。93.根据权利要求92所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述RNA分子包括siRNA、反义RNA、miRNA、反义miRNA、antagomir(抗miRNA)、shRNA或mRNA。94.根据权利要求87
‑
93中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段与所述治疗分子在单步或多步方案中通过连接体缀合。95.根据权利要求94所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述连接体包括可切割的连接体、不可切割的连接体、亲水性连接体、促带电荷的连接体或基于二羧酸的连接体。96.根据权利要求95所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述可切割的连接体包括可切割的共价或非共价连接体。97.根据权利要求94所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述连接体包括不可切割的共价或
非共价连接体。98.根据权利要求95或96所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述可切割的连接体包括酸不稳定的连接体、蛋白酶敏感的连接体、光不稳定的连接体或含二硫键的连接体。99.根据权利要求94所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述连接体包括半胱氨酸连接体或非半胱氨酸连接体。100.根据权利要求99所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述非半胱氨酸连接体包括赖氨酸连接体。101.根据权利要求94所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述连接体包括MC(6
‑
马来酰亚胺基己酰基)、MCC(马来酰亚胺基甲基环己烷
‑1‑
甲酸酯)、MP(马来酰亚胺基丙酰基)、val
‑
cit(缬氨酸
‑
瓜氨酸)、val
‑
ala(缬氨酸
‑
丙氨酸)、ala
‑
phe(丙氨酸
‑
苯丙氨酸)、PAB(对氨基苄氧羰基)、SPP(N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(2
‑
吡啶基硫基)戊酸酯)、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)己酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基5
‑
甲基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)己酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基5
‑
甲基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)庚酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基5
‑
乙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)庚酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环丙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环丁基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环戊基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环己基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸酯、SMCC(N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(N
‑
马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑
1甲酸酯)或SIAB(N
‑
琥珀酰亚胺基(4
‑
碘
‑
乙酰基)氨基苯甲酸酯)。102.根据权利要求94所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述连接体衍生自交联剂，其中所述交联剂包括N
‑
琥珀酰亚胺基
‑3‑
(2
‑
吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、2，5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基3
‑
环丙基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丙酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基3
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丙酸酯、N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(2
‑
吡啶基二硫基)戊酸酯(SPP)、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环丙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环丁基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸酯、N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(2
‑
吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环丙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸酯、2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基4
‑
环丁基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸酯、N
‑
琥珀酰亚胺基
‑4‑
(2
‑
吡啶基二硫基)
‑2‑
磺基
‑
丁酸酯(磺基
‑
SPDB)、N
‑
琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(SIA)、N
‑
琥珀酰亚胺基(4
‑
碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、马来酰亚胺PEG NHS、N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸酯(SMCC)、N
‑
磺基琥珀酰亚胺基4
‑
(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸酯(磺基
‑
SMCC)或2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基17
‑
(2,5
‑
二氧代
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑
5,8,11,14
‑
四氧代
‑
4,7,10,13
‑
四氮杂十七烷
‑1‑
酸酯(CX1
‑
1)。103.一种抗体
‑
药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含人IgG4 Fc区，该人IgG4 Fc区包含在选自S228、F234、L235、G237、P238、F243、T250、M252、S254、T256、E258、D259、V264、D265、K288、T299、T307、V308、Q311、K322、L328、P329、A330、P331、T356、K370、A378、R409、V427、M428、H433、N434、H435和N297的一个或多个位置处的突变，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。104.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含所述在位置N297处的突变。
105.根据权利要求104所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述在位置N297处的突变包括N297C。106.根据权利要求103
‑
105中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。107.一种抗体
‑
药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含人IgG4 Fc区，该人IgG4 Fc区包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。108.根据权利要求107所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含在选自S228、F234、L235、G237、P238、F243、T250、M252、S254、T256、E258、D259、V264、D265、K288、T299、T307、V308、Q311、K322、L328、P329、A330、P331、T356、K370、A378、R409、V427、M428、H433、N434、H435和N297的一个或多个位置处的突变，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。109.根据权利要求107或108中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含所述在位置N297处的突变。110.根据权利要求109所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述在位置N297处的突变包括N297C。111.一种抗体
‑
药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含人IgG4 Fc区，该人IgG4 Fc区在位置N297处包含半胱氨酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。112.根据权利要求111所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含在选自S228、F234、L235、G237、P238、F243、T250、M252、S254、T256、E258、D259、V264、D265、K288、T299、T307、V308、Q311、K322、L328、P329、A330、P331、T356、K370、A378、R409、V427、M428、H433、N434和H435的一个或多个位置处的突变，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。113.根据权利要求111或112所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。114.一种抗体
‑
药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含人IgG4 Fc区，该人IgG4 Fc区包含在位置N297处的半胱氨酸残基和在选自S228、F234、L235、G237、P238、F243、T250、M252、S254、T256、E258、D259、V264、D265、K288、T299、T307、V308、Q311、K322、L328、P329、A330、P331、T356、K370、A378、R409、V427、M428、H433、N434和H435的一个或多个位置处的突变，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。115.根据权利要求114所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。116.一种抗体
‑
药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分
子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含人IgG4 Fc区，该人IgG4 Fc区在位置N297处包含半胱氨酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的，其中所述抗体
‑
药物缀合物的药物与抗体之比(DAR)大于或等于1。117.根据权利要求116所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含在选自S228、F234、L235、G237、P238、F243、T250、M252、S254、T256、E258、D259、V264、D265、K288、T299、T307、V308、Q311、K322、L328、P329、A330、P331、T356、K370、A378、R409、V427、M428、H433、N434和H435的一个或多个位置处的突变，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。118.根据权利要求116或117所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。119.一种抗体
‑
药物缀合物，其包含(i)抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段和(ii)治疗分子，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含人IgG4 Fc区，该人IgG4 Fc区包含在位置N297处的半胱氨酸残基和带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基，其中编号是按照Kabat中阐述的EU索引。120.根据权利要求119所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区进一步包含在选自S228、F234、L235、G237、P238、F243、T250、M252、S254、T256、E258、D259、V264、D265、K288、T299、T307、V308、Q311、K322、L328、P329、A330、P331、T356、K370、A378、R409、V427、M428、H433、N434和H435的一个或多个位置处的突变，如按照Kabat中阐述的EU索引所编号的。121.根据权利要求106
‑
110、113、115、118
‑
120中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述在位置K447之后的一个或多个氨基酸残基独立地选自：赖氨酸、脯氨酸、精氨酸或其任意组合。122.根据权利要求121所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述在位置K447之后的一个或多个氨基酸残基独立地选自：所述赖氨酸和所述脯氨酸。123.根据权利要求103
‑
106、108
‑
110、112
‑
115、117
‑
118和120
‑
122中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含所述在位置S228处的突变。124.根据权利要求123所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述在位置S228处的突变包括S228P。125.根据权利要求92
‑
95、97
‑
99、101
‑
104、106
‑
107和109
‑
113中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含所述在位置F234处的突变。126.根据权利要求114所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述在位置F234处的突变包括F234A。127.根据权利要求103
‑
106、108
‑
110、112
‑
115、117
‑
118和120
‑
126中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含所述在位置L235处的突变。128.根据权利要求127所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述在位置L235处的突变包括L235E。129.根据权利要求128所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含S228P和L235E。
130.根据权利要求129所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含S228P、L235E和N297C。131.根据权利要求130所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含S228P、F234A、L235E和N297C。132.根据权利要求130所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含S228P、L235E和N297C，并且其中所述人IgG4 Fc区进一步包含带正电荷的延伸的C末端，其中所述延伸的C末端在位置K447之后包含一个或多个氨基酸残基。133.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含M428L和N434S。134.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含在L235和F234处的突变。135.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含在位置L328、A330和T299处的突变。136.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含S228P、F234A、L235A、G237A和P238S。137.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含F243A和V264A。138.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含S228P和L235A。139.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含M252Y和M428L；D259I和V308F；或N434S。140.根据权利要求103所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区包含T307Q和N434S；M428L和V308F；Q311V和N434S；H433K和N434F；E258F和V427T；或T256D、Q311V和A378V。141.根据权利要求103
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140中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述人IgG4 Fc区具有一种或多种以下性质：(i)与C1q的结合降低或消除；(ii)与Fc受体的结合降低或消除；(iii)降低或消除的ADCC或CDC效应子功能。142.根据权利要求103
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141中任一项所述的抗体
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药物缀合物，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段包含：(a)重链，其包含CDR3结构域，该CDR3结构域包含与选自SEQ ID NO:8、20、32、44、56、68、80、96、118、119、120或121的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；CDR2结构域，该CDR2结构域包含与选自SEQ ID NO:7、19、31、43、55、67、79、95、116或117的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；和CDRl结构域，该CDRl结构域包含与选自SEQ ID NO:6、18、30、42、54、66、78、94或115的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；以及(b)轻链，其包含CDR3结构域，该CDR3结构域包含与选自SEQ ID NO:14、26、38、50、62、74、86、110或129的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；CDR2结构域，该CDR2结构域包含与选自SEQ ID NO:13、25、37、49、61、73、85、109或128的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列；和CDRl结构域，该CDRl结构域包含与选自SEQ ID NO:12、24、36、48、60、72或84、107、108、124、125、126或127的序列具有至少75％同一性的氨基酸序列。
143.根据权利要求142所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含有包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的CDR1结构域。144.根据权利要求142所述的抗体
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药物缀合物，其中所述重链含有包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列的CDR3结构域、包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列的CDR1结构域；并且其中所述轻链含...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：安吉克公司，
类型：发明
国别省市：