降解剂-抗体缀合物及其使用方法技术

描述了降解剂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降解剂
‑
抗体缀合物及其使用方法
交叉引用
[0001]本申请要求2020年3月27日提交的美国临时申请号63/000,991和2020年6月26日提交的美国临时申请号63/044,699的权益，其各自通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0002]本领域仍然需要癌症治疗剂，特别是具有可以消退原发性肿瘤以及侵袭性肿瘤细胞和转移的改善的治疗范围的治疗剂。
[0003]旨在破坏肿瘤血管的癌症疗法过去由于毒性而在临床试验中失败。实例包括血管破坏剂，如考布他汀(Combretastatin)(CA4P)。参见，例如，Grisham等人.Clinical trial experience with CA4P anticancer therapy：focus on efficacy，cardiovascular adverse events，and hypertension management.Gynecol Oncol Res Pract.2018；5：1。在II期FALCON研究中，CA4P将总生存期从16.2个月降低到13.6个月本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种异双官能团化合物，所述异双官能团化合物包含：(a)抗TM4SF1抗体；和(b)降解剂分子。2.如权利要求1所述的异双官能团化合物，其中所述降解剂分子包含单配体分子，所述单配体分子与靶蛋白直接相互作用以诱导所述靶蛋白的降解。3.如权利要求2所述的异双官能团化合物，其中所述单配体分子是SERD、SARD、IAPP拮抗剂、Boc3Arg
‑
连接的配体或其任何组合。4.如权利要求1所述的异双官能团化合物，其中所述降解剂分子包含单配体分子，所述单配体分子与E3泛素连接酶相互作用以调节所述E3泛素连接酶的底物选择性。5.如权利要求1所述的异双官能团化合物，其中所述降解剂分子包含嵌合降解剂分子。6.如权利要求5所述的异双官能团化合物，其中所述嵌合降解剂分子包含特异性和非遗传性凋亡蛋白抑制剂(IAP)依赖性蛋白消除物(SNIPER)。7.如权利要求1所述的异双官能团化合物，其中所述降解剂分子包含泛素E3连接酶结合基团(E3LB)和靶蛋白结合基团(PB)。8.如权利要求7所述的异双官能团化合物，其中所述E3LB包含表1
‑
15中任一表中鉴定的蛋白质。9.如权利要求7或8所述的异双官能团化合物，其中所述PB包含与选自以下中的蛋白质结合的肽或小分子：细胞内蛋白、细胞外蛋白、细胞表面蛋白、引起疾病或疾病相关的蛋白、TNF受体相关死亡结构域蛋白(TRADD)、受体相互作用蛋白(RIP)、TNF受体相关因子2(TRAF2)、IK
‑
α、IK
‑
β、IK
‑
ε、PLCγ、IQGAP1、Rac1、MEK1/2、ERK1/2、PI4K230、Akt1/2/3、Hsp90、GSK
‑
3β、HDAC蛋白、FoxO1、HDAC6、DP
‑
1、E2F、ABL、AMPK、BRK、BRSKI、BRSK2、BTK、CAMKK1、CAMKKα、CAMKKβ、Rb、Suv39HI、SCF、p19INK4D、GSK
‑
3、pi 8INK4、myc、细胞周期蛋白E、CDK2、CDK9、CDG4/6、Cycline D、p16 INK4A、cdc25A、BMI1、SCF、Akt、CHK1/2、C 1δ、CK1γ、C 2、CLK2、CSK、DDR2、DYRK1A/2/3、EF2K、EPH
‑
A2/A4/B/B2/B3/B4、EIF2A 3、Smad2、Smad3、Smad4、Smad7、p53、p21 Cip1、PAX、Fyn、CAS、C3G、SOS、Ta1、Raptor、RACK
‑
1、CRK、Rap1、Rac、KRas、NRas、HRas、GRB2、FAK、PI3K、spred、Spry、mTOR、MPK、LKB1、PAK 1/2/4/5/6、PDGFRA、PYK2、Src、SRPK1、PLC、PKC、PKA、PKBα/β、PKCα/γ/ζ、PKD、PLK1、PRAK、PRK2、WAVE
‑
2、TSC2、DAPK1、BAD、IMP、C
‑
TAK1、TAK1、TAO1、TBK1、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TrkA、TSSK1、TTBK1/2、TTK、Tpl2/cot1、MEK1、MEK2、PLDL Erk1、Erk2、Erk5、Erk8、p90RSK、PEA
‑
15、SRF、p27 KIP1、TIF 1a、HMGN1、ER81、MKP
‑
3、c
‑
Fos、FGF
‑
R1、GCK、GSK3β、HER4、HIPK1/2/3/、IGF
‑
1R、cdc25、UBF、LAMTOR2、Stat1、StaO、CREB、JAK、Src、PTEN、NF
‑
κB、HECTH9、Bax、HSP70、HSP90、Apaf
‑
1、Cyto c、BCL
‑
2、Bcl
‑
xL、Smac、XIAP、胱天蛋白酶
‑
9、胱天蛋白酶
‑
3、胱天蛋白酶
‑
6、胱天蛋白酶
‑
7、CDC37、TAB、IKK、TRADD、TRAF2、R1P1、FLIP、TAK1、JNK1/2/3、Lck、A
‑
Raf、B
‑
Raf、C
‑
Raf、MOS、MLK1/3、MN 1/2、MSK1、MST2/3/4、MPSK1、MEKK1、ME K4、MEL、ASK1、MINK1、MKK 1/2/3/4/6/7、NE 2a/6/7、NUAK1、OSR1、SAP、STK33、Syk、Lyn、PDK1、PHK、PIM 1/2/3、Ataxin
‑
1、mTORC1、MDM2、p21 Waf1、细胞周期蛋白D1、Lamln A、Tpl2、Myc、联蛋白、Wnt、IKK
‑
β、IKK
‑
γ、IKK
‑
α、IKK
‑
ε、ELK、p65RelA、IRAKI、IRA 2、IRAK4、IRR、FADD、TRAF6、TRAF3、MKK3、MKK6、ROCK2、RSK1/2、SGK1、SmMLCK、SIK2/3、ULK1/2、VEGFR1、WNK 1、YES1、ZAP70、MAP4K3、MAP4K5、MAPK1b、MAPKAP
‑
K2 K3、p38α/β/δ/γMAPK、极光激酶A、极光激酶B、极光激酶C、
MCAK、Clip、MAPKAPK、FAK、MARK 1/2/3/4、Mucl、SHC、CXCR4、Gap
‑
1、Myc、β
‑
联蛋白/TCF、Cbl、BRM、Mcl
‑
1、BRD2、BRD3、BRD4、BRDt、BRD7、BRD9、AR、RAS、ErbB3、EGFR、IRE1、HPK1、RIPK2、PDE4、ERRα、FKBP12、brd9、c
‑
Met、Sirt1、Sirt2、Sirt3、Sirt4、Sirt5、Sirt6、Sirt7、flt3、BTK.ALK、TRIM24、GSPT1、IKZF1(Ikaros)、IKZF3(Aiolos)、CK1
‑
α、TACC3、p85、MetAP
‑
2、DHFR、BET、CRABP
‑
I/II、HIF1
‑
α、PCAF、GCN5L2(GCN5)、SMARCA2、SMARCA4、PBRM1、HER2、Akt、Hsp90、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10、HDAC11、DNMT1、DNMT3a、DNMT3b、MeCP2、MBD1、MBD2、MBD4、KAISO(ZBTB33)、ZBTB4、ZBTB38、UHRF1、UHRF2、TET1、TET2、TET3、HATI、HTATIP(TIP60)、MYST1(MOF)、MYST2(HBO1)、MYST3(MOZ)、MYST4(MORF)、P300(EP300、KAT3B)、CBP(CREBBP、KAT3A)、NCOA1(SRC1)、NCOA2(TIF2)、NCOA3(AIB1、ACTR)、ATF
‑
2(CREB2、CREBP1)、TFIIIC、TAF1(TAFII250)、CLOCK(KIAA0334)、CIITA(MHC2TA)、MGEA5(NCOAT)、CDY、KMT1A、KMT1B、KMT1C、KMT1E、KMT2A、KMT2B、KMT2C、KMT2D、KMT2E、KMT2F、EZH1、EZH2、KMT3A、WHSC1、WHSC1L1、PRDM1、PRDM2、PRDM3、PRDM4、PRDM5、PRDM9、PRDM14、PRDM16、KMT3C、KMT3E、SMYD4、DOT1L、SET8、SUV4
‑
20H2、SetD6、SET7/9、PRMT1、PRMT2、PRMT4、PRMT5、PRMT6、PRMT7、PRMT8、PRMT9、HP1、Chd1、WDR5、BPTF、L3MBTL1、ING2、BHC80、JMJD2A、KDM1A、KDM1B、KDM2A、KDM2B、KDM3A、KDM3C、KDM4A、KDM4B、KDM4C、KDM4D、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、JARID2、KDM6A、KDM6B、KDM6C、KDM7A、KDM7C、KDM7B、JMJD5、RSBN1、JMJD6、PADI4、K
‑
Ras、PI3K、BTK、B
‑
Raf、ERK、MEK、P65(RELA)、NFkB的p50(NFKB1)、Ras、Raf、eNOS、Smad家族蛋白、Smad2/3/4和ERα、其变体、其突变体、其剪接变体、其得失位和其融合物。10.如权利要求7或8所述的异双官能团化合物，其中所述PB包含PLCγ抑制剂；IQGAP1抑制剂；Rac1抑制剂；MEK1/2抑制剂；ERK1/2抑制剂；PI4K230抑制剂；Akt1抑制剂；Akt2抑制剂；Akt3抑制剂；GSK
‑
3β抑制剂；HDAC6a抑制剂；热休克蛋白90(HSP90)抑制剂；激酶抑制剂；磷酸酶抑制剂；MDM2抑制剂；靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物；HDAC抑制剂；人赖氨酸甲基转移酶抑制剂；血管生成抑制剂；免疫抑制性化合物；靶向芳烃受体(AHR)的化合物、REF受体激酶、FKBP、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、甲状腺激素受体、HIV蛋白酶、HIV整合酶、HCV蛋白酶、酰基蛋白硫酯酶
‑
1(APT)、酰基蛋白硫酯酶2(APT2)、其任何项的药学上可接受的盐、其任何项的对映异构体、其任何项的溶剂化物或其任何项的多晶型物。11.如权利要求7
‑
10中任一项所述的异双官能团化合物，其中所述降解剂分子进一步包含位于所述E3LB和所述PB之间的接头(L2)。12.如权利要求11所述的异双官能团化合物，其中所述接头L2通过共价键连接所述E3LB和所述PB。13.如权利要求11或12所述的异双官能团化合物，其中所述接头L2包含烷基接头或PEG接头。14.如权利要求13所述的异双官能团化合物，其中所述接头L2包含所述烷基接头，其中所述烷基接头包含式(烷基)
n
，其中n为烷基碳数，并且其中n＝1
‑
12。15.如权利要求13所述的异双官能团化合物，其中所述接头L2包含所述PEG接头，其中所述PEG接头包含式(PEG)
n
，其中n为PEG重复单元数，并且其中n＝1
‑
4。16.如权利要求13所述的异双官能团化合物，其中所述接头L2包含一个或多个共价连接的A结构单元(例如，
‑
A1...A
q
‑
)，其中A1是与E3LB、PB或其组合中的至少一个偶联的基团。
17.如权利要求16所述的异双官能团化合物，其中A1将E3LB、PB或其组合直接连接至另一个E3LB、PB或其组合。18.如权利要求16所述的异双官能团化合物，其中A1通过A
q
将EL3B、PB或其组合间接连接至另一个E3LB、PB或其组合。19.如权利要求16
‑
18中任一项所述的异双官能团化合物，其中q为大于或等于0的整数。20.如权利要求16
‑
19中任一项所述的异双官能团化合物，其中q为大于或等于1的整数。21.如权利要求16
‑
20中任一项所述的异双官能团化合物，其中q大于或等于2，A
q
是与E3LB部分连接的基团，并且A1和A
q
通过A结构单元连接(此类A结构单元的数目：q
‑
2)。22.如权利要求16
‑
21中任一项所述的异双官能团化合物，其中q为2，A
q
是与A1和E3LB部分连接的基团。23.如权利要求16
‑
22中任一项所述的异双官能团化合物，其中q为1，所述接头基团L2的结构为
‑
A1‑
，并且A1是与E3LB部分和PB部分连接的基团。24.如权利要求16
‑
22中任一项所述的异双官能团化合物，其中q为1至100、1至90、1至80、1至70、1至60、1至50、1至40、1至30、1至20或1至10的整数。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的异双官能团化合物，其进一步包含位于所述降解剂分子和所述抗TM4SF1抗体之间的接头(L1)。26.如权利要求25所述的异双官能团化合物，其中所述接头L1包含可切割性接头或不可切割性接头。27.如权利要求26所述的异双官能团化合物，其中所述接头L1包含所述可切割性接头并且其中所述可切割性接头包含二硫化物接头、谷胱甘肽可切割性接头或其组合。28.如权利要求25所述的异双官能团化合物，其中所述接头L1包含MC(6
‑
马来酰亚胺基己酰基)、MCC(环己烷
‑1‑
甲酸马来酰亚胺基甲酯)、MP(马来酰亚胺基丙酰基)、val
‑
cit(缬氨酸
‑
瓜氨酸)、val
‑
ala(缬氨酸
‑
丙氨酸)、ala
‑
phe(丙氨酸
‑
苯丙氨酸)、PAB(对氨基苄氧羰基)、SPP(4
‑
(2
‑
吡啶基硫基)戊酸N
‑
琥珀酰亚胺酯)、4
‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)己酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、5
‑
甲基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)己酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、5
‑
甲基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)庚酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、5
‑
乙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)庚酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
环丙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
环丁基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
环戊基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
环己基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基硫基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、SMCC(4
‑
(N
‑
马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑
1甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯)或SIAB((4
‑
碘代乙酰基)氨基苯甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯)。29.如权利要求25所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述接头L1衍生自交联试剂，其中所述交联试剂包含N
‑
琥珀酰亚胺基
‑3‑
(2
‑
吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、3
‑
环丙基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丙酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、3
‑
环丁基
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丙酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
(2
‑
吡啶基二硫代基)戊酸N
‑
琥珀酰亚胺酯(SPP)、4
‑
环丙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
环丁基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
(2
‑
吡啶基二硫代基)丁酸N
‑
琥珀酰亚胺酯(SPDB)、4
‑
环
丙基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、4
‑
环丁基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基二硫烷基)丁酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯、N
‑
琥珀酰亚胺基
‑4‑
(2
‑
吡啶基二硫基)
‑2‑
磺基丁酸酯(磺基
‑
SPDB)、碘乙酸N
‑
琥珀酰亚胺酯(SIA)、N
‑
琥珀酰亚胺基(4
‑
碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、马来酰亚胺PEG NHS、4
‑
(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸N
‑
琥珀酰亚胺酯(SMCC)、4
‑
(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸N
‑
磺基琥珀酰亚胺酯(磺基
‑
SMCC)或17
‑
(2,5
‑
二氧代
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑
5,8,11,14
‑
四氧代
‑
4,7,10,13
‑
四氮杂十七烷
‑1‑
酸2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基酯(CX1
‑
1)。30.如权利要求25所述的异双官能团化合物，其中所述接头L1包含肽模拟接头。31.如权利要求30所述的异双官能团化合物，其中所述肽模拟接头包含式
‑
Str
‑
(PM)
‑
Sp，其中Str是与Ab共价附接的延伸单元；Sp是与降解剂部分共价附接的键或间隔子单元；并且PM是选自以下中的非肽化学部分：W是
‑
NH
‑
杂环烷基
‑
或杂环烷基；Y是杂芳基、芳基、
‑
C(O)C1‑
C6亚烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
NH2、C1‑
C6亚烷基
‑
NH

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：安吉克公司，
类型：发明
国别省市：