【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、本领域仍然需要癌症治疗剂，特别是具有可以消退原发性肿瘤以及侵袭性肿瘤细胞和转移的改善的治疗范围的治疗剂。
2、旨在破坏肿瘤血管的癌症疗法过去由于毒性而在临床试验中失败。实例包括血管破坏剂，如考布他汀(combretastatin)(ca4p)。参见，例如，grisham等人.cliical trialexperience with ca4p anticancer therapy:focus on efficacy,cardiovascularadverse events and hypertension management.gynecol oncol res pract.2018；5:1。在ii期falcon研究中，ca4p将总生存期从16.2个月降低到13.6个月，并且有7名患者在接受ca4p治疗时经历了心脏病发作。同上。由于冠心病和中风是导致死亡的主要原因，因此任何靶向血管的毒性治疗都可能导致致命毒性的风险。
3、tm4sf1是在血管生成中具有功能性作用的内皮标志物。参见，例如，shih等人.thel6 protein tm4sf1 is critical for endothelial cell function and tumorangiogenesis.cancer res.2009；69(8):3272-7。尽管以前已经考虑了靶向tm4sf1的抗体-药物缀合物，参见例如visintin等人，novel anti-tm4sf1 antibody–d
4、3.
技术实现思路
5、美登素(maytansine)(一种苯并桥环大环内酯(benzoansamacrolide))是一种高效的微管靶向化合物，其在纳摩尔或亚纳摩尔浓度下诱导有丝分裂停滞并杀死肿瘤细胞。然而，美登素在临床环境中不显示肿瘤特异性，并且表现出不可接受的全身毒性。美登素的强效细胞杀伤能力可以用于治疗多发性骨髓瘤。需要使用具有最小化的血管毒性的美登素的靶向adc疗法。
6、本公开的一个方面涉及一种抗体-药物缀合物(adc)，其包含：i)抗tm4sf1抗体或其抗原结合片段；以及ii)微管蛋白聚合抑制剂的抑制剂。在一些实施方案中，微管蛋白聚合抑制剂是美登素或其衍生物。在一些实施方案中，微管蛋白聚合抑制剂是美登素。
7、在一些实施方案中，抗tm4sf1抗体或其抗原结合片段与微管蛋白聚合抑制剂通过接头以单步或多步方案缀合。在一些实施方案中，接头包括可切割性接头、不可切割性接头、亲水性接头、带正电荷的接头(pro-charged linked)或基于二羧酸的接头。在一些实施方案中，可切割性接头包含可切割性共价或非共价接头。在其他实施方案中，接头包含不可切割性共价或非共价接头。在一些实施方案中，可切割性接头包括酸不稳定性接头、蛋白酶敏感性接头、光不稳定性接头或含二硫键的接头。在一些实施方案中，接头包含半胱氨酸接头或非半胱氨酸接头。在一个具体实施方案中，非半胱氨酸接头包含赖氨酸接头。在一些实施方案中，接头包含mc(6-马来酰亚胺基己酰基)、mcc(环己烷-1-甲酸马来酰亚胺基甲酯)、mp(马来酰亚胺基丙酰基)、val-cit(缬氨酸-瓜氨酸)、val-ala(缬氨酸-丙氨酸)、ala-phe(丙氨酸-苯丙氨酸)、pab(对氨基苄氧羰基)、spp(4-(2-吡啶基硫基)戊酸n-琥珀酰亚胺酯)、4-(吡啶-2-基硫基)己酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-甲基-4-(吡啶-2-基硫基)己酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-甲基-4-(吡啶-2-基硫基)庚酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-乙基-4-(吡啶-2-基硫基)庚酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丙基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环戊基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环己基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、smcc(4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1甲酸n-琥珀酰亚胺酯)或siab((4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸n-琥珀酰亚胺酯)。在一些实施方案中，接头衍生自交联剂，其中交联剂包含n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(spdp)、3-环丙基-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、3-环丁基-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-(2-吡啶基二硫基)戊酸n-琥珀酰亚胺酯(spp)、4-环丙基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-(2-吡啶基二硫基)丁酸n-琥珀酰亚胺酯(spdb)、4-环丙基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基丁酸酯(磺基-spdb)、碘乙酸n-琥珀酰亚胺酯(sia)、n-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(siab)、马来酰亚胺peg nhs、4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸n-琥珀酰亚胺酯(smcc)、4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸n-磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-smcc)或17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(cx1-1)。
8、在一些实施方案中，接头包含不可切割性共价接头。在一些实施方案中，不可切割性共价接头被连接至抗tm4sf1抗体或其抗原结合片段的n-末端、c-末端或内部氨基酸位置。在一些实施方案中，不可切割性共价接头被共价连接至微管蛋白聚合抑制剂。在一些实施方案中，不可切割性共价接头被共价连接至包含n、o或s的杂原子或微管蛋白聚合抑制剂的碳原子。
9、在一些实施方案中，不可切割性共价接头包括c1-c6亚烷基、亚烯基、具有3-7元环的亚环烷基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、具有包含1-3个n、o或s的原子的5-12元环的亚杂环基(heterocyclene)、-o-、-nh-、-s-、-n(c1-6烷基)-、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-或其组合，其中c1-c6亚烷基、亚烯基、具有3-7元环的亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和具有包含1-3个n、o或s的原子的5-12元环的亚杂环基未被取代或者被卤素本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗体-药物缀合物，其包含：
2.根据权利要求0所述的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是美登素或其衍生物。
3.根据权利要求0或2所述的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是美登素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段与所述微管蛋白聚合抑制剂通过接头以单步或多步方案缀合。
5.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包括可切割性接头、不可切割性接头、亲水性接头、带正电荷的接头或基于二羧酸的接头。
6.根据权利要求5所述的抗体-药物缀合物，其中所述可切割性接头包含可切割性共价或非共价接头。
7.根据权利要求4-6所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含不可切割性共价或非共价接头。
8.根据权利要求5或6所述的抗体-药物缀合物，其中所述可切割性接头包括酸不稳定性接头、蛋白酶敏感性接头、光不稳定性接头或含二硫键的接头。
9.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含半胱氨酸接头或非半
10.根据权利要求9所述的抗体-药物缀合物，其中所述非半胱氨酸接头包含赖氨酸接头。
11.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含MC(6-马来酰亚胺基己酰基)、MCC(环己烷-1-甲酸马来酰亚胺基甲酯)、MP(马来酰亚胺基丙酰基)、val-cit(缬氨酸-瓜氨酸)、val-ala(缬氨酸-丙氨酸)、ala-phe(丙氨酸-苯丙氨酸)、PAB(对氨基苄氧羰基)、SPP(4-(2-吡啶基硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯)、4-(吡啶-2-基硫基)己酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-甲基-4-(吡啶-2-基硫基)己酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-甲基-4-(吡啶-2-基硫基)庚酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-乙基-4-(吡啶-2-基硫基)庚酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丙基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环戊基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环己基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、SMCC(4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1甲酸N-琥珀酰亚胺酯)或SIAB((4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯)。
12.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头衍生自交联剂，其中所述交联剂包含N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、3-环丙基-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、3-环丁基-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-(2-吡啶基二硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯(SPP)、4-环丙基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-(2-吡啶基二硫基)丁酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDB)、4-环丙基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基丁酸酯(磺基-SPDB)、碘乙酸N-琥珀酰亚胺酯(SIA)、N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、马来酰亚胺PEG NHS、4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SMCC)、4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸N-磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC)或17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(CX1-1)。
13.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含不可切割性共价接头。
14.根据权利要求13所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头被连接至所述抗TM4SF1抗体或其抗原结合片段的N末端、C末端或内部氨基酸位置。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头被共价连接至所述微管蛋白聚合抑制剂。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头被共价连接至包含N、O或S的杂原子或所述微管蛋白聚合抑制剂的碳原子。
17.根据权利要求13...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗体-药物缀合物，其包含：
2.根据权利要求0所述的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是美登素或其衍生物。
3.根据权利要求0或2所述的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是美登素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗tm4sf1抗体或其抗原结合片段与所述微管蛋白聚合抑制剂通过接头以单步或多步方案缀合。
5.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包括可切割性接头、不可切割性接头、亲水性接头、带正电荷的接头或基于二羧酸的接头。
6.根据权利要求5所述的抗体-药物缀合物，其中所述可切割性接头包含可切割性共价或非共价接头。
7.根据权利要求4-6所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含不可切割性共价或非共价接头。
8.根据权利要求5或6所述的抗体-药物缀合物，其中所述可切割性接头包括酸不稳定性接头、蛋白酶敏感性接头、光不稳定性接头或含二硫键的接头。
9.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含半胱氨酸接头或非半胱氨酸接头。
10.根据权利要求9所述的抗体-药物缀合物，其中所述非半胱氨酸接头包含赖氨酸接头。
11.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含mc(6-马来酰亚胺基己酰基)、mcc(环己烷-1-甲酸马来酰亚胺基甲酯)、mp(马来酰亚胺基丙酰基)、val-cit(缬氨酸-瓜氨酸)、val-ala(缬氨酸-丙氨酸)、ala-phe(丙氨酸-苯丙氨酸)、pab(对氨基苄氧羰基)、spp(4-(2-吡啶基硫基)戊酸n-琥珀酰亚胺酯)、4-(吡啶-2-基硫基)己酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-甲基-4-(吡啶-2-基硫基)己酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-甲基-4-(吡啶-2-基硫基)庚酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、5-乙基-4-(吡啶-2-基硫基)庚酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丙基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环戊基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环己基-4-(吡啶-2-基硫基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、smcc(4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1甲酸n-琥珀酰亚胺酯)或siab((4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸n-琥珀酰亚胺酯)。
12.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头衍生自交联剂，其中所述交联剂包含n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(spdp)、3-环丙基-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、3-环丁基-3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-(2-吡啶基二硫基)戊酸n-琥珀酰亚胺酯(spp)、4-环丙基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-(2-吡啶基二硫基)丁酸n-琥珀酰亚胺酯(spdb)、4-环丙基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、4-环丁基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基丁酸酯(磺基-spdb)、碘乙酸n-琥珀酰亚胺酯(sia)、n-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(siab)、马来酰亚胺peg nhs、4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸n-琥珀酰亚胺酯(smcc)、4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸n-磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-smcc)或17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(cx1-1)。
13.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述接头包含不可切割性共价接头。
14.根据权利要求13所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头被连接至所述抗tm4sf1抗体或其抗原结合片段的n末端、c末端或内部氨基酸位置。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头被共价连接至所述微管蛋白聚合抑制剂。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头被共价连接至包含n、o或s的杂原子或所述微管蛋白聚合抑制剂的碳原子。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性不可切割性共价接头包括c1-c6亚烷基、亚烯基、具有3-7元环的亚环烷基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、具有包含1-3个n、o或s的原子的5-12元环的亚杂环基、-o-、-nh-、-s-、-n(c1-6烷基)-、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-或其组合，其中所述c1-c6亚烷基、亚烯基、具有3-7元环的亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和具有包含1-3个n、o或s的原子的5-12元环的亚杂环基未被取代或者被卤素、氨基、-cf3、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷硫基取代。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头包含其中整数m为0-3，整数q为0-12，并且整数r为1-3。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述不可切割性共价接头包含其中：
20.根据权利要求4-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物具有式(i)、其立体异构体或药学上可接受的盐：
21.根据权利要求20所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物具有式(ii)或其药学上可接受的盐：
22.根据权利要求20所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物具有式(iii)或其药学上可接受的盐：
23.根据权利要求20所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物具有式(iv)或其药学上可接受的盐：
24.根据权利要求20所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物具有式(v)或其药学上可接受的盐：
25.根据权利要求20所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含所述抗tm4sf1抗体或其抗原结合片段的工程改造的氨基酸残基与连接至所述微管蛋白聚合抑制剂的接头之间的共价键。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗tm4sf1抗体或其抗原结合片段包含经修饰的igg fc区，其中所述经修饰的igg fc区包含相对于野生型iggfc区的一个或多个取代。
27.根据权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中所述野生型igg fc区是野生型igg1、igg2、igg3或igg4 fc区。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的抗体-药物缀合物，其中所述野生型fc区是所述igg1 fc区，并且其中所述经修饰的igg1 fc区包含igg1 fc区，所述igg1 fc区包含在选自所述野生型igg1 fc区的e233、l234、l235、g237、m252、s254、t250、t256、d265、n297、k322、p331、m428、n434中的一个或多个位置处的突变；如通过如在kabat中所述的eu索引编号的。
29.根据权利要求28所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区进一步包含在位置n297处的突变。
30.根据权利要求29所述的抗体-药物缀合物，其中在位置n297处的突变是半胱氨酸。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置e233处的突变。
32.根据权利要求31所述的抗体-药物缀合物，其中在位置e233处的突变是脯氨酸。
33.根据权利要求28-32中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置l234处的突变。
34.根据权利要求33所述的抗体-药物缀合物，其中在位置l234处的突变是丙氨酸。
35.根据权利要求28-34中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置l235处的突变。
36.根据权利要求35所述的抗体-药物缀合物，其中在位置l235处的突变是丙氨酸。
37.根据权利要求28-36中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置g237处的突变。
38.根据权利要求37所述的抗体-药物缀合物，其中在位置g237处的突变是丙氨酸。
39.根据权利要求28-38中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置m252处的突变。
40.根据权利要求39所述的抗体-药物缀合物，其中在位置m252处的突变是酪氨酸。
41.根据权利要求28-40中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置s254处的突变。
42.根据权利要求41所述的抗体-药物缀合物，其中在位置s254处的突变是苏氨酸。
43.根据权利要求28-42中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置t256处的突变。
44.根据权利要求43所述的抗体-药物缀合物，其中在位置t256处的突变是谷氨酸。
45.根据权利要求28-44中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置m428处的突变。
46.根据权利要求45所述的抗体-药物缀合物，其中在位置m428处的突变是亮氨酸。
47.根据权利要求28-46中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置n434处的突变。
48.根据权利要求47所述的抗体-药物缀合物，其中在位置n434处的突变是丝氨酸或丙氨酸。
49.根据权利要求28-48中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置t250处的突变。
50.根据权利要求49所述的抗体-药物缀合物，其中在位置t250处的突变是谷氨酰胺。
51.根据权利要求28-50中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置d265处的突变。
52.根据权利要求51所述的抗体-药物缀合物，其中在位置d265处的突变是丙氨酸。
53.根据权利要求28-52中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置k322处的突变。
54.根据权利要求53所述的抗体-药物缀合物，其中在位置k322处的突变是丙氨酸。
55.根据权利要求28-54中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg1 fc区包含在位置p331处的突变。
56.根据权利要求55所述的抗体-药物缀合物，其中在位置p331处的突变是甘氨酸。
57.根据权利要求26或27中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述野生型fc区是野生型fc区，是igg4 fc区，且其中所述经修饰的igg4 fc区包含igg4 fc区，所述igg 4fc区包含在选自所述野生型igg4fc区的s228、f234、l235、g237、p238、f243、t250、m252、s254、t256、e258、d259、v264、d265、k288、t299.t307、v308、q311、k322、l328、p329、a330、p331、t356、k370、a378、r409、v427、m428、h433、n434、h435中的一个或多个位置处的突变，如通过如在kabat中所述的eu索引编号的。
58.根据权利要求0-25或57中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在位置k447之后的一个或多个氨基酸残基独立地选自赖氨酸、脯氨酸、精氨酸或其任何组合。
59.根据权利要求58所述的抗体-药物缀合物，其中所述在位置k447之后的一个或多个氨基酸残基独立地选自赖氨酸和脯氨酸。
60.根据权利要求57中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg fc区包含在位置s228处的突变。
61.根据权利要求60所述的抗体-药物缀合物，其中在位置s228处的突变包含s228p。
62.根据权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg4 fc区包含在位置f234处的突变。
63.根据权利要求62所述的抗体-药物缀合物，其中在位置f234处的突变包含f234a。
64.根据权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg4 fc区包含在位置l235处的突变。
65.根据权利要求64所述的抗体-药物缀合物，其中在位置l235处的突变包含l235e。
66.根据权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg4 fc区包含s228p和l235e。
67.根据权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg4 fc区包含s228p、l235e和n297c。
68.根据权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg4 fc区包含s228p、f234a、l235e和n297c。
69.根据权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中所述经修饰的igg4 fc区包含m428l和n434s。
70.根据权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·A·贾米内，史守卿，爱德华·H·哈，伦纳德·G·普雷斯塔，马尼什·胡德利卡，罗伯特·卢茨，
申请(专利权)人：安吉克公司，
类型：发明
国别省市：
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