【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本领域仍然需要癌症治疗剂，特别是具有可以消退原发性肿瘤以及侵袭性肿瘤细胞和转移的改善的治疗范围的治疗剂。
2、旨在破坏肿瘤血管的癌症疗法过去由于毒性而在临床试验中失败。实例包括血管破坏剂，如考布他汀(combretastatin)(ca4p)。参见，例如，grisham等人.clinical trialexperience with ca4p anticancer therapy:focus on efficacy,cardiovascularadverse events,and hypertension management.gynecol oncol res pract.2018；5:1。在ii期falcon研究中，ca4p将总生存期从16.2个月降低到13.6个月，并且有7名患者在接受ca4p治疗时经历了心脏病发作。同上。由于冠心病和中风是导致死亡的主要原因，因此任何靶向血管的毒性治疗都可能导致致命毒性的风险。
3、tm4sf1是在血管生成中具有功能性作用的内皮标志物。参见，例如，shih等人.thel6 protein tm4sf1 is critical for endothelial cell function and tumorangiogenesis.cancer res.2009；69(8):3272-7。
技术实现思路
1、一个实施方案提供了一种组合，其包含：a.抗tm4sf1结合蛋白；以及b.免疫治疗药剂。在一些实施方案
2、一个实施方案提供了一种组合，其包含：a.抗tm4sf1结合蛋白；以及b.选自以下的免疫治疗药剂：伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、信迪利单抗(sintilimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、mga012、mgd013、mgd019、依诺妥珠单抗(enoblituzumab)、mgd009、mgc018、medi0680、pdr001、faz053、tsr022、mbg453、瑞拉利单抗(relatlinab)(bms986016)、lag525、imp321、regn2810(西米普利单抗(cemiplimab))、regn3767、培西达替尼(pexidartinib)、ly3022855、fpa008、blz945、gdc0919、艾卡哚司他(epacadostat)、吲哚莫德(indoximid)、bms986205、cpi-444、medi9447、pbf509、利瑞鲁单抗(lirilumab)、imc-001、莫那利珠单抗(monalizumab)及其组合。在一些实施方案中，抗tm4sf1结合蛋白包含：重链可变结构域，该重链可变结构域包含cdr3结构域，该cdr3结构域包含与seq id no:8、20、32、44、56、68、80、96、118、119、120、121或162具有至少75％同一性的氨基酸序列；cdr2结构域，该cdr2结构域包含与seq id no:7、19、31、43、55、67、79、95、116、117或161具有至少75％同一性的氨基酸序列；和cdr1结构域，该cdr1结构域包含与seqid no:6、18、30、42、54、66、78、94、115或160具有至少75％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，该轻链可变结构域包含cdr3结构域，该cdr3结构域包含与seq id no:14、26、38、50、62、74、86、110、129或159具有至少75％同一性的氨基酸序列；cdr2结构域，该cdr2结构域包含与seq id no:13、25、37、49、61、73、85或109、128或158具有至少75％同一性的氨基酸序列；和cdr1，该cdr1包含与seq id no:12、24、36、48、60、72、84、107、108、124、125、126、127或157具有至少75％同一性的氨基酸序列。
3、在一些实施方案中，抗tm4sf1结合蛋白包含igg fc区，并且其中所述igg fc区在以下位置中的至少一个处包含突变：e233、l234、l235、g237、m252、s254、t250q、t256e、d265、n297、k322、p331、m428和n434；如通过如kabat中所述的eu索引编号的。在一些实施方案中，所述igg fc区包含以下突变中的至少一个：e233p、l234a、l235a、g237a、m252y、s254t、t250q、t256e、d265a、n297c、k322a、p331g、m428l、n434a和n434s；如通过如kabat中所述的eu索引编号的。
4、在一些实施方案中，抗tm4sf1结合蛋白与治疗性分子缀合，形成抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，治疗性分子选自蛋白酶体抑制剂、卡奇霉素(calicheamicin)、吡咯并苯二氮(pyrrolobenzodiazepine)、澳瑞他汀(auristatin)、倍癌霉素(duocarmycin)、美登醇(maytansinoid)及其任何组合。在一些实施方案中，治疗性分子包含蛋白酶体抑制剂，并且其中蛋白酶本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是细胞因子、佐剂或免疫检查点抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是抗体或抗原结合片段。
4.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对存在于髓系细胞、肿瘤细胞、淋巴系细胞中的靶标或存在于肿瘤微环境中的蛋白质的抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对PD-1、CD40、CTLA-4、CSF1/CSF1R、SIRPα、CLEC-1中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
6.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对以下中的至少一种的抗体或其抗原结合片段：CCR4、CTLA-4、A1R、A2AR、A3R、TIM-3、BTLA、VISTA、TIGIT、LAG-3、ILRa/CD25、ITGB1/CD29、Ly 24/CD44、CD48、CEACAM1/CD66a、Nt5e/CD73、CD94/NKG2A、FAS/CD95、SLAF1/CD150、NRP1/CD304、GI
7.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD47、TDO、DcR3中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
8.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对外泌体、细胞因子、白介素或趋化因子中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
9.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对PS、PD-L1、STING中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
10.一种组合，其包含：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合，其中所述抗TM4SF1结合蛋白包含：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合，其中所述抗TM4SF1结合蛋白包含IgG Fc区，并且其中所述IgG Fc区在以下位置中的至少一个处包含突变：E233、L234、L235、G237、M252、S254、T250Q、T256E、D265、N297、K322、P331、M428和N434；如通过如Kabat中所述的EU索引编号的。
13.根据权利要求12所述的组合，其中所述IgG Fc区包含以下突变中的至少一个：E233P、L234A、L235A、G237A、M252Y、S254T、T250Q、T256E、D265A、N297C、K322A、P331G、M428L、N434A和N434S；如通过如Kabat中所述的EU索引编号的。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合疗法，其中所述抗TM4SF1结合蛋白与治疗性分子缀合，形成抗体-药物缀合物。
15.根据权利要求14所述的组合，其中所述治疗性分子选自蛋白酶体抑制剂、卡奇霉素、吡咯并苯并二氮杂澳瑞他汀、倍癌霉素、美登醇及其任何组合。
16.根据权利要求15所述的组合，其中所述治疗性分子包含蛋白酶体抑制剂，并且其中所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米(Velcade、PS-341)、PR-171(卡非佐米)、伊沙佐米德兰佐米、马里佐米、奥泼佐米、VR23、PI-1840、(苄氧基羰基)-Leu-Leu-苯丙氨醛、2,3,5a,6-四氢-6-羟基-3-(羟甲基)-2-甲基-10H-3a,10a-联二硫桥-吡嗪并[1,2α]吲哚-1,4-二酮、4-羟基-3-硝基苯基乙酰基-Leu-Leu-Leu-乙烯基砜、sapojargon、Ac-hFLFL-环氧化物、阿克拉霉素A、阿柔比星、ACM、AdaK(Bio)Ahx3L3VS、AdaLys(Bio)Ahx3L3VS、金刚烷-乙酰基-(6-氨基己酰基)-3-(亮氨酰基)-3-乙烯基-(甲基)-砜、ALLM、ALLN、钙蛋白酶抑制剂I、钙蛋白酶抑制剂II、苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨醛、苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-正缬氨醛、胶霉毒素、异戊酰-L-酪氨酰-L-缬氨酰-DL-酪氨醛、裂体-乳胞素-β-内酯、Z-LL-Nva-CHO、泛素醛、YU101、MP-LLL-VS、LDN-57444、Z-GPFL-CHO、Z-LLL-CHO、洛伐他汀、α-甲基-裂体-乳胞素-β-内酯、美维诺林、MK-803、NIP-L3VS、NP-LLL-VS、NPI-0052(salinosporamide A)、MLN519(PS-519)、NLVS(三亮...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是细胞因子、佐剂或免疫检查点抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是抗体或抗原结合片段。
4.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对存在于髓系细胞、肿瘤细胞、淋巴系细胞中的靶标或存在于肿瘤微环境中的蛋白质的抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对pd-1、cd40、ctla-4、csf1/csf1r、sirpα、clec-1中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
6.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对以下中的至少一种的抗体或其抗原结合片段：ccr4、ctla-4、a1r、a2ar、a3r、tim-3、btla、vista、tigit、lag-3、ilra/cd25、itgb1/cd29、ly 24/cd44、cd48、ceacam1/cd66a、nt5e/cd73、cd94/nkg2a、fas/cd95、slaf1/cd150、nrp1/cd304、gitr/cd357、icos、tnfrs4/ox40、folr4/juno、p2x7、anxa2、ido、b7-h6、kir、garp(lrrc32)、tnfr2。
7.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对pd-l1、pd-l2、b7-h3、b7-h4、cd47、tdo、dcr3中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
8.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对外泌体、细胞因子、白介素或趋化因子中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
9.根据权利要求3所述的组合，其中所述免疫治疗药剂是针对ps、pd-l1、sting中的至少一种的抗体或其抗原结合片段。
10.一种组合，其包含：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合，其中所述抗tm4sf1结合蛋白包含：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合，其中所述抗tm4sf1结合蛋白包含igg fc区，并且其中所述igg fc区在以下位置中的至少一个处包含突变：e233、l234、l235、g237、m252、s254、t250q、t256e、d265、n297、k322、p331、m428和n434；如通过如kabat中所述的eu索引编号的。
13.根据权利要求12所述的组合，其中所述igg fc区包含以下突变中的至少一个：e233p、l234a、l235a、g237a、m252y、s254t、t250q、t256e、d265a、n297c、k322a、p331g、m428l、n434a和n434s；如通过如kabat中所述的eu索引编号的。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合疗法，其中所述抗tm4sf1结合蛋白与治疗性分子缀合，形成抗体-药物缀合物。
15.根据权利要求14所述的组合，其中所述治疗性分子选自蛋白酶体抑制剂、卡奇霉素、吡咯并苯并二氮杂澳瑞他汀、倍癌霉素、美登醇及其任何组合。
16.根据权利要求15所述的组合，其中所述治疗性分子包含蛋白酶体抑制剂，并且其中所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米(velcade、ps-341)、pr-171(卡非佐米)、伊沙佐米德兰佐米、马里佐米、奥泼佐米、vr23、pi-1840、(苄氧基羰基)-leu-leu-苯丙氨醛、2,3,5a,6-四氢-6-羟基-3-(羟甲基)-2-甲基-10h-3a,10a-联二硫桥-吡嗪并[1,2α]吲哚-1,4-二酮、4-羟基-3-硝基苯基乙酰基-leu-leu-leu-乙烯基砜、sapojargon、ac-hflfl-环氧化物、阿克拉霉素a、阿柔比星、acm、adak(bio)ahx3l3vs、adalys(bio)ahx3l3vs、金刚烷-乙酰基-(6-氨基己酰基)-3-(亮氨酰基)-3-乙烯基-(甲基)-砜、allm、alln、钙蛋白酶抑制剂i、钙蛋白酶抑制剂ii、苄氧羰基-l-亮氨酰-l-亮氨酰-l-亮氨醛、苄氧羰基-l-亮氨酰-l-亮氨酰-l-正缬氨醛、胶霉毒素、异戊酰-l-酪氨酰-l-缬氨酰-dl-酪氨醛、裂体-乳胞素-β-内酯、z-ll-nva-cho、泛素醛、yu101、mp-lll-vs、ldn-57444、z-gpfl-cho、z-lll-cho、洛伐他汀、α-甲基-裂体-乳胞素-β-内酯、美维诺林、mk-803、nip-l3vs、np-lll-vs、npi-0052(salinosporamide a)、mln519(ps-519)、nlvs(三亮氨酸乙烯基砜)、利托那韦、ro106-9920、z-llf-cho、z-ll-b(oh)2、rrrprppylpr、tyropeptin a、zl3vs、pr-11、pr-39、0106-9920、蛋白酶体抑制剂i、蛋白酶体抑制剂ii、蛋白酶体抑制剂iii、蛋白酶体抑制剂iv、adaahx3l3vs、肽抑制素、mg-132、mg-262、mg-115、α-甲基omuralide、mg-101、艾泼米辛、omuralide、乳胞素和neosh101。
17.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-16中任一项所述的组合以及用于向对象施用所述抗tm4sf1结合蛋白和所述免疫治疗药剂的说明书。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述抗tm4sf1结合蛋白和所述免疫治疗药剂在单一组合物中。
19.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·A·贾米内，史守卿，加布里埃尔·冈萨雷斯，
申请(专利权)人：安吉克公司，
类型：发明
国别省市：
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