一种用于肿瘤的靶向放射与免疫联合治疗的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其含有如本发明专利技术中所定义的标记配合物Nu-BFC-A-(L)n-RGD多肽和免疫治疗药物，以及任选的纳米抗体分子影像探针。本发明专利技术的标记配合物是一种有效的靶向放射治疗药物，显著增加CD4

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤的靶向放射与免疫联合治疗的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种对肿瘤靶向的RGD多肽修饰的靶向放射性药物联合免疫治疗药物的组合物。

技术介绍

[0002]癌症的常规治疗方法(如放疗和化疗)通常作用于肿瘤细胞本身，并可引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期能够产生有效的应答，但在癌症的晚期往往会出现耐药及复发，导致治疗的失败。与上述常规疗法的作用方式不同，免疫疗法通过激活免疫系统，促进机体自身产生抗肿瘤反应，并且不易产生耐药。免疫检查点抑制疗法(immunecheckpointblockade)作为肿瘤治疗的一大突破，对多种恶性实体肿瘤的免疫治疗具有明显的疗效。细胞程序性死亡受体1(PD1)及其配体-1(PD-L1)是目前研究最普遍的一对免疫检查点，其抑制剂药物在临床上应用广泛。尽管PD1/PD-L1阻断疗法能够引发显著和持续的响应，但其客观有效率只有30％左右，如何提高其有效性仍然是目前肿瘤免疫治疗中的关键性问题。
[0003]联合疗法是提高PD1/PD-L1阻断疗法有效性的主要手段之一，利用常规治疗所产生的抗肿瘤免疫效应能够增强免疫治疗的有效性。一般观点认为，放疗可促进肿瘤抗原的释放，增强效应T细胞的分化，增值，功能及肿瘤浸润，并在与免疫检查点阻断治疗的联合中具有协同性。目前，放疗联合免疫治疗在肺癌的免疫治疗中逐渐显现优势，但其治疗策略仍然有待研究。与传统放疗相比，靶向放射治疗(Targeted Radiotherapy)是一种基于体内分子结合的内照射疗法，其在转移瘤和晚期肿瘤患者的治疗中具有明显优势。但是，靶向放射治疗的临床应用时间较短，其所能够引起的免疫学效应尚不明确，因此靶向放射与免疫联合治疗的研究仍然不足。使用PD-L1作为生物标志物制备的纳米抗体探针可对肿瘤微环境进行无创，实时和动态的监测，有利于指导制定靶向放射治疗联合免疫治疗的个体化策略，提高肿瘤免疫治疗的有效性。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种药物组合物，其包含RGD多肽修饰的靶向放射性治疗药物和免疫治疗药物。本专利技术的RGD多肽修饰的靶向放射性治疗药物在免疫正常的肿瘤模型中除了对肿瘤细胞的直接作用外，还能够显著增加肿瘤中效应T细胞的浸润，并上调肿瘤中的PD-L1表达，即其可激活由T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，可与免疫治疗药物联合产生协同效果。同时本专利技术使用纳米抗体探针的核医学显像，实时、无创和定量监测靶向放射治疗前后肿瘤PD-L1表达的动态变化，通过窗口期显像监测可指导免疫治疗的联合用药，实现最佳治疗效果。
[0005]因此本专利技术提供如下式技术方案：
[0006]一种药物组合物，含有如下定义的标记配合物和免疫治疗药物，
[0007]Nu-BFC-A-L-RGD多肽，
[0008]其中：
[0009]Nu选自：
177
Lu；
[0010]BFC为双功能螯合剂(bifunctional chelating agent)，选自DTPA、DOTA；
[0011]其中A为如下结构：
[0012]L代表连接臂分子，具有如下结构：其中m为2-6的整数，优选5；
[0013]RGD多肽为选自以下的RGD多肽：c(RGDfV)、c(RGDfK)，c(RGDfE)，c(RGDyk)、E[c(RGDyk)]2、 E[c(RGDfK)]2、3PRGD2。
[0014]所述L通过其**羧基与A中的氨基反应键链，所述RGD多肽通过其氨基与L中的*羧基反应键链，所述双功能螯合剂通过其结构中具有的羧基与L中的-NH2反应键链。
[0015]根据本专利技术的药物组合物，所述标记配合物中：
[0016]RGD多肽选自：c(RGDfK)、3PRGD2。
[0017]作为实例，本专利技术的标记配合物如下所述：
[0018]177
Lu-DOTA-A-L-3PRGD2。
[0019]应当理解，本专利技术的上述结构修饰的多肽的所有异构体，包括对映异构体、非对映异构体、以及消旋物都属于本专利技术的范围。本专利技术包括光学纯形式或混合物的立体异构体，也包括外消旋混合物。例如上述多肽中的结构A或L中的氨基以L-或D-形式存在。
[0020]作为实例，本专利技术的药物组合物中，所述配合物具有如下结构：
[0021][0022]根据本专利技术的药物组合物，所述免疫治疗药物是PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂。
优选的，是PD1或PD-L1单抗药物。本专利技术的PD1或PD-L1单抗药物不做特别限定，是本领域已知的靶向人或动物PD1/PDL1免疫通路的活性有效的此类药物，例如已上市的多种PD-1单克隆抗体药物，例如Opdivo(MDX-1106),Keytruda(MK-3475),CT-011，或者PD-L1单克隆抗体，例如MDX-1105、 MPDL3280A,或MEDI4736，或其他已知的用于临床试验阶段的PD-1或PD-1L单克隆抗体。示例性的，本专利技术实施例所用的PD-L1单克隆抗体是(10F.9G2)。
[0023]本领域技术人员已知，PD-L1是PD-1的配体，在生物体的健康正常状态下，细胞表面的 PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞调亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。然而，在肿瘤组织中会过度表达 PD-L1，而肿瘤浸润淋巴细胞高表达PD-1，PD-1与PD-L1相结合，从而抑制了淋巴细胞的功能及肿瘤杀伤作用，诱导淋巴细胞调亡，消弱了机体本身的抗肿瘤免疫应答，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。而PD-1或PD-L1的抗体能够阻断体内PD-1/PD-L1通路，从而促进淋巴细胞增殖、激活免疫系统，促进机体自身产生抗肿瘤反应，进一步使得肿瘤退化。基于上述机理作用可知，任何的PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂，都可阻断PD-1/PD-L1通路，实现自身抗肿瘤反应，从而治疗肿瘤或癌症。因此本专利技术的PD1或PD-L1单抗药物并不做特别限定，任何已知的此类药物都可以用于本专利技术。
[0024]根据本专利技术的药物组合物，其还进一步包括纳米抗体分子影像探针，例如PD1或PD-L1纳米抗体分子影像探针。优选的，是PD-L1纳米抗体的锝标记物。示例性的，本专利技术实施例所用的纳米抗体分子影像探针是
99m
Tc-MY1523。
[0025]根据本专利技术的药物组合物，所述纳米抗体分子影像探针是含有LPETG标签的PD-L1纳米抗体(MY1523)，其可以通过Sortase A酶连接
99m
Tc-HYNIC-GGGK制备得到。
[0026]根据本专利技术的药物组合物，所述标记配合物与免疫治疗药物可同时或分别前后施用。例如所述免疫治疗药物可在标记配合物后施用，优选的，所述免疫治疗药物在标记配合物使用后3～6天使用。
[0027]根据本专利技术的药物组合物，所述纳米抗体分子影像探针在标记配合物施用之后，而免疫治疗药物施用之前施用。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含免疫治疗药物和如下定义的标记配合物，Nu-BFC-A-L-RGD多肽，其中：Nu选自：
177
Lu；BFC为双功能螯合剂(bifunctional chelating agent)，选自DTPA、DOTA；其中A为如下结构：L代表连接臂分子，具有如下结构：其中m为2-6的整数，优选5；RGD多肽为选自以下的RGD多肽：c(RGDfV)、c(RGDfK)，c(RGDfE)，c(RGDyk)、E[c(RGDyk)]2、E[c(RGDfK)]2、3PRGD2。所述L通过其**羧基与A中的氨基反应键链，所述RGD多肽通过其氨基与L中的*羧基反应键链，所述双功能螯合剂通过其结构中具有的羧基与L中的-NH2反应键链。2.根据权利要求1的药物组合物，所述标记配合物中：RGD多肽选自：c(RGDfK)、3PRGD2。3.根据权利要求1的药物组合物，所述标记配合物具有如下结构：4.根据权利要求1的药物组合物，所述免疫治疗药物是PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂。优选的，是PD1或P...

【专利技术属性】
技术研发人员：王凡，史继云，高瀚男，贾兵，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：