一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法，以一定粒度6α型草酸纳洛解作为制剂原料，采用分步混合的方式克服草酸纳洛解粘涩导致混合不均一的问题，采用粉末直压工艺将其制备成片并进行包衣，具有工艺简单、快速溶出和优越的稳定性。快速溶出和优越的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及到草酸纳洛解口服片剂的制备方法。

技术介绍

[0002]草酸纳洛解(Naloxegol Oxalate)是纳洛酮的聚乙二醇化衍生物，是P～糖蛋白转运蛋白的底物。与纳洛酮比较，草酸纳洛解中聚乙二醇基团的存在降低了其被动通透性，通过血脑屏障的渗透性降低，在推荐剂量水平，草酸纳洛解的CNS穿透性可忽略不计，从而不干扰中枢性介导的阿片类镇痛作用。
[0003]草酸纳洛解是一种与μ
‑
阿片受体结合的阿片类药物拮抗剂。当在推荐剂量水平给药时，草酸纳洛解作为一种外周μ
‑
阿片受体拮抗剂作用于胃肠道等组织，因此减低阿片类药物的便秘效应。
[0004]草酸纳洛解的化学名：(5α，6α)
‑
17
‑
烯丙基
‑6‑
(2，5，8，11，14，17，20
‑
七氧杂二十二烷
‑
22
‑
基氧基)
‑
4，5
‑
环氧基吗啡喃
‑
3，14
‑
二醇草酸盐，CAS登记号：1354744
‑
91
‑
4，分子式：C
34
H
53
NO
11
.C2H2O4，其分子结构式如下：
[0005][0006]草酸纳洛解片由阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司研发，于2014年9月由FDA批准上市，用于伴有慢性非癌性疼痛的阿片药物诱导的成人便秘患者的治疗。
[0007]草酸纳洛解片按纳洛解(C
34
H
53
NO
11
)计算，规格为12.5mg、25mg/片，规格较小，临床使用需要达到快速溶出，同时产品稳定性一般。
[0008]在制药行业中，原料的颗粒特性已成为口服固体制剂开发和质量控制中至关重要的的因素之一。原料药的粒度分布会对制剂产品的性能产生显著的影响，如溶解度、生物利用度、含量均匀度和稳定性等。此外，原料的粒度分布也会影响药物的可生产性如流动性、总混均匀度、可压性等，最终可能影响药物的安全性、有效性和质量。粉体的粒度分布对口服固体制剂生产过程的每一步都有很大影响，包括预混、混合、干燥、整粒、压片。
[0009]目前，有必要提供一种新的解决方案克服草酸纳洛解制备过程中原料粘度大、物料混合均匀度不好、制剂稳定性差的缺点，使得制备的草酸纳洛解混合物料具有均匀度好，产品质量稳定，有利于商业化生产，且具有快速溶出的特点。

技术实现思路

[0010]本专利技术解决了草酸纳洛解片在生产中因草酸纳洛解粘度大，物料混合后含量均匀度差，产品质量不稳定的问题，同时采用粉末直压技术降低了生产成本和能耗，产品稳定性
可控，有利于用药安全、商业化生产。
[0011]本专利技术人经研究惊奇地发现：将处方中粘合剂羧甲基纤维素钠、稳定剂棓丙酯混合后与粒径分布D(V，0.9)30～200μm的草酸纳洛解混合，再与适量的填充剂、崩解剂、润滑剂混合，粉末混合均匀度好，流动性、可压性好，采用粉末直压技术压片后包衣制得的产品可以快速溶出，相对原研产品稳定性得到显著提升。
[0012]本专利技术提供一种活性成分为草酸纳洛解的药物口服制剂，其特征在于：
[0013]本制剂所采用的草酸纳洛解原料为6α构型；粒度分布为D90(μm)为30～200，优选为D90(μm)为50～150。
[0014]片芯由以下重量百分比的药物组分组成：
[0015]组分重量百分比(％)功能草酸纳洛解5～10活性成分喷雾干燥甘露醇40～90填充剂微晶纤维素20～50填充剂、崩解剂羧甲基纤维素钠0.02～2粘合剂棓丙酯0.05～0.5稳定剂硬脂酸镁0.5～3润滑剂
[0016]本专利技术采用的粘合剂羧甲基纤维素钠与稳定剂棓丙酯预混，后与粒度分布为D90为50～150μm的草酸纳洛解混合，最后再与填充剂微晶纤维素、甘露醇，润滑剂硬脂酸镁混合能得到含量均一、流动性极佳的粉末，可满足粉末直压的技术要求。
[0017]药物颗粒度采用激光粒度仪进行测定，D90/D(V，0.9)表示一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒度分布。它的物理意义是粒度分布小于它的颗粒占90％。
[0018]本专利技术采用激光衍射法测定草酸纳洛解粒度分布，检测方法如下：
[0019](1)仪器：马尔文Master Sizes
[0020](2)方法：激光粒度法干法
[0021](3)方法验证：选择分散压力为2.0bar、进样速度为50％、重复性试验、中间精密度验证结果良好。
[0022](4)样品测定：分别取三批原料进行测定。
[0023]本专利技术采用的草酸纳洛解的粒度分布D90为30～200，优选为D90(μm)为50～150。影响因素(高温60℃、光照4500Lx
±
500Lx、高湿75％条件下10天)、加速试验(40℃
±
2℃，RH75％)、长期试验(25℃
±
2℃，RH60％
±
5％)6个月后原料粒度分布未发生明显变化。
[0024]根据本专利技术，药学可接受的添加剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、助流剂、润滑剂等。
[0025]根据本专利技术，粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖盐、淀粉中的一种或其组合物。优选的是羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素钠其用量为占药物组合物重量的0.02％～2％，优选为0.2～1％。
[0026]根据本专利技术，填充剂选自甘露醇、碳酸氢钙、预胶化淀粉、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、优化微晶纤维素中的一种或其组合物，优选喷雾干燥甘露醇和微晶纤维素两种的组合物。微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102，微晶纤维素101、微晶纤维素102中的一种或多种；更优选为微晶纤维素102。其中，喷雾干燥甘露醇用量
为占药物组合物重量的40～90％，优选为50～75％；微晶纤维素用量为20～50％，优选为25～35％；其填充剂总量为占药物组合物重量的60％～95％，更优选为75％～90％。
[0027]根据本专利技术，崩解剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、羧甲淀粉钙、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其组合物。优选为微晶纤维素，其用量为占药物组合物重量的20～40％，优选为25～35％。
[0028]根据本专利技术，稳定剂选自没食子酸丙酯(即棓丙酯)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或其组合物。优选为棓丙酯，其用量为占药物组合物重量的0.05％～0.5％，优选为0.05％～0.2％。
[0029]根据本专利技术，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种草酸纳洛解片。其特征在于组成包含6α型草酸纳洛解原料制备的口服制剂，其特征在于：片芯由以下重量百分比的药物组分组成：组分重量百分比(％)功能草酸纳洛解5～10活性成分喷雾干燥甘露醇40～90填充剂微晶纤维素20～50填充剂、崩解剂羧甲基纤维素钠0.02～2粘合剂棓丙酯0.05～0.5稳定剂硬脂酸镁0.5～3润滑剂其中草酸纳洛解粒度分布为D90(μm)为30～200，优选为D90(μm)为50～150。2.根据权利要求1所述的草酸纳洛解片，其特征在于：该药物口服制剂的制备方法如下：(1)将羧甲基纤维素钠与棓丙酯进行预混；(2)将草酸纳洛解加入(1)中混和，向其中加入微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁混合。(3)将(2)所得粉末进行压片；(4)将(3)所得片剂采用包衣粉进行包衣。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：物料的混合方式采用分步混合。即先将粘合剂与稳定剂进行预混，再加入草酸纳洛解进行混合，最后加入其他物料进行总混。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所用的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖盐、淀粉中的一种或其组合物。优选的是羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素钠其用量为占药物组合物重量的0.02％～2％，优选为0.2～1％。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于填充剂选自甘露醇、碳酸氢钙、预胶化淀粉、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、优化微晶纤维素中的一种或其组合物，优选喷雾干燥甘露醇和微晶纤维素两种的组合物。微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102，微晶纤维素1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳娟，修超，毛继旺，
申请(专利权)人：北京尚修堂医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：