本发明专利技术提供了包含奥贝胆酸或其衍生物的药物组合物，及其制备方法和其应用。所述奥贝胆酸或其衍生物的药物组合物的制备方法省去了多次分批多步混合微晶纤维素的操作步骤，并通过制备工艺的优化提高了药物组合物的溶出度和质量均一性，且所制得的药物组合物具有产品均一性高、不易裂片、溶出度高等优点，进而提高药物的有效性和安全性，并有效解决了制剂脆碎度等质量问题。碎度等质量问题。
【技术实现步骤摘要】
的微晶纤维素清洗物、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、1/4微晶纤维素加入到另外一个容积更大的混合器中，进行混合；
[0011](5)再加入羧甲淀粉钠和余下1/2的微晶纤维素进行混合；
[0012](6)再将硬脂酸镁过0.5mm孔径筛网筛分后加入上述物料中进行混合。
[0013]该方法的制备工艺十分复杂，需将用于预混合的微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)和硬脂酸镁分别提前筛分，且预混合步骤中需将微晶纤维素多次分批与奥贝胆酸、其他药学上可接受载体按特定顺序混合，存在操作步骤繁琐、工序复杂、工艺稳定性差、生产效率较低、制造成本高、不利于大规模工业化生产等缺陷。
[0014]CN109620812A采用湿法制粒锅将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物与药用辅料经预混制备得到其预混物，再经干法造粒制得所需制剂。该方法存在制备工艺不稳定、生产效率低、制备成本高、不利于大规模工业化生产等缺陷。
[0015]为此，急需开发一种操作简便、工艺稳定性好、成本更优、适合于大规模工业化生产的奥贝胆酸制剂制备方法，并有效解决其质量均一性和制剂溶出度等问题。
技术实现思路
[0016]本专利技术的目的之一在于提供一种奥贝胆酸或其衍生物的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017](1)将奥贝胆酸或其衍生物微粉化，制得奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒；
[0018](2)将奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒与颗粒内药用辅料均匀混合并过筛，得到预混物；再将制得的预混物干法制粒，制得颗粒内部分；
[0019](3)将步骤(2)制得的颗粒内部分与颗粒外药用辅料混合，将制得的总混物直接压片后，包衣，即得。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，所述奥贝胆酸选自奥贝胆酸的晶型1(无定型)、晶型A、晶型C、晶型D、晶型F、晶型G的任一种或其组合，优选为晶型1。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述的奥贝胆酸衍生物选自其药学上可接受的盐、醚、酯、氨基酸缀合物、牛磺酸奥贝胆酸(结构如式Ⅱ所示)或其衍生物中的任一种或其组合。
[0022][0023]本专利技术的优选技术方案中，所述奥贝胆酸的盐选自其铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、N，N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)盐的任一种或其组合。
[0024]本专利技术的优选技术方案中，组成所述氨基酸缀合物中的氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸中的任一种或其组合。
[0025]本专利技术的优选技术方案中，所述的牛磺酸奥贝胆酸衍生物选自牛磺酸奥贝胆酸的
盐、酯、醚、酰胺化物、氨基酸缀合物中的任一种或其组合。
[0026]本专利技术的优选技术方案中，所述牛磺酸奥贝胆酸的盐选自其铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、N，N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)盐、普鲁卡因盐的任一种或其组合。
[0027]本专利技术的优选技术方案中，组成所述牛磺酸奥贝胆酸的氨基酸缀合物中的氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、S-腺苷-L-蛋氨酸中的任一种或其组合。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，步骤(1)所述的微粉化方法选自气流粉碎法、流体研磨法、胶体研磨法、喷射研磨法、共同研磨法、球磨法的任一种或其组合，优选为气流粉碎法。
[0029]本专利技术的优选技术方案中，奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒粒径≤10μm，优选≤5μm，更优选1-5μm。
[0030]本专利技术的优选技术方案中，所述气流粉碎压力为0.2-0.8Mpa，优选为0.3-0.6Mpa。
[0031]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)中所述颗粒内药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的任一种或其组合。
[0032]本专利技术的优选技术方案中，所述颗粒内填充剂选自糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、二水硫酸钙、甘露醇中的任一种或其组合。
[0033]本专利技术的优选技术方案中，所述颗粒内崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的任一种或其组合。
[0034]本专利技术的优选技术方案中，所述颗粒内润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的任一种或其组合。
[0035]本专利技术的优选技术方案中，颗粒内药用辅料中，填充剂与奥贝胆酸的质量比为8-20:1，优选为10.6:1或17.6:1。
[0036]本专利技术的优选技术方案中，颗粒内药用辅料中，崩解剂与奥贝胆酸的质量比为0.5-1:1，优选为0.8:1。
[0037]本专利技术的优选技术方案中，颗粒内药用辅料中，润滑剂与奥贝胆酸的质量比0.1-0.5:1，优选为0.1:1。
[0038]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)所述的预混方法中，将奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒与颗粒内药用辅料混合至少2次，优选为混合至少3次。
[0039]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)的预混方法包括下述步骤：将奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒、颗粒内填充剂、颗粒内崩解剂均匀混合后，将所制得的均匀混合物过装有筛网的整粒机，再将过筛后的物料均匀混合后，再加入颗粒内润滑剂，混合均匀，即得。
[0040]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)的预混方法中，将奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒与颗粒内填充剂、颗粒内崩解剂混合的转速为5-100rpm，优选混合时间为10-60min。
[0041]本专利技术的优选技术方案中，所述整粒机选自立式整粒机、摇摆整粒机、快速整粒机、多功能整粒机、整粒粉碎机的任一种或其组合。
[0042]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)的预混方法中，所述整粒机的筛网粒径为1-5mm。
[0043]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)的预混方法中，所述整粒机装有圆角整粒刀，
优选整粒刀的转速为100-500rpm。
[0044]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)的预混方法中，加入颗粒内润滑剂后的混合时间为5-60min。
[0045]本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)采用干法制粒机制粒。
[0046]本专利技术的优选技术方案中，步骤(3)中所述颗粒外药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的任一种或其组合。
[0047]本专利技术的优选技术方案中，所述颗粒外药用辅料的填充剂选自糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、二水硫酸钙、甘露醇中的任一种或其组合，优选为微晶纤维素。
[0048]本本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种包含奥贝胆酸或其衍生物的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将奥贝胆酸或其衍生物微粉化，制得奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒；(2)将奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒与颗粒内药用辅料均匀混合并过筛，得到预混物；再将制得的预混物干法制粒，制得颗粒内部分；(3)将步骤(2)制得的颗粒内部分与颗粒外药用辅料混合，将制得的总混物直接压片后，包衣，即得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的奥贝胆酸衍生物选自其药学上可接受的盐、醚、酯、氨基酸缀合物、牛磺酸奥贝胆酸或其衍生物中的任一种或其组合。3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的粉碎方法选自气流粉碎法、流体研磨法、胶体研磨法、喷射研磨法、共同研磨法、球磨法的任一种或其组合；优选地，经粉碎后的奥贝胆酸或其衍生物颗粒粒径≤10μm。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述颗粒内药用辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的任一种或多种；优选地，填充剂与奥贝胆酸的质量比为8-20:1；优选地，崩解剂与奥贝胆酸的质量比为0.5-1:1；优选地，润滑剂与奥贝胆酸的质量比0.1-0.5:1。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的预混方法中，将奥贝胆酸或其衍生物的微粉化颗粒与颗粒内药用辅料...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚萍，李巧霞，唐文雅，王辉春，金振诗，邓声菊，徐艳君，王田园，
申请(专利权)人：吉林四环制药有限公司北京澳合药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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