一种托西酸舒他西林颗粒及制备方法技术

本发明专利技术公开一种托西酸舒他西林颗粒及其制备方法。其制备工艺包含丸芯上药、缓释包衣、胃溶型包衣、矫味包衣。其优点在于能够有效的掩盖托西酸舒他西林的苦味在水中30min内基本不释放，有效控制颗粒粒径在40目

【技术实现步骤摘要】
一种托西酸舒他西林颗粒及制备方法


[0001]本专利技术涉及一种口服固体制剂。具体而言，本品专利技术涉及一种治疗上呼吸道感染(鼻窦 炎、中耳炎、扁桃体炎等)，下呼吸道感染(支气管炎、肺炎等)、泌尿系统感染、皮肤软 组织感染、淋病的口服固体制剂，其活性成分为舒他西林。

技术介绍

[0002]托西酸舒他西林属于青霉素类抗生素，分子式为C
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H
30
N4O9S2·
C7H8O3S，分子量766.8。化 学结构式如下：
[0003]《中国药典》中托西酸舒他西林的剂型包含片剂、胶囊剂、颗粒剂。片剂规格分为0.125g、 0.25g、0.375g(按C
25
H
30
N4O9S2计)三种类型。胶囊剂规格为0.125g(按C
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H
30
N4O9S2计)。颗 粒剂规格分为0.125g、0.375g(按C
25
H
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N4O9S2计)两种类型。
[0004]日本辉瑞持有的小儿用托西酸舒他西林细粒(规格为10％)，在日本为独家上市品种， 剂型为细粒剂，粒度范围主要集中在180μm～500μm。包装规格100g/瓶。其辅料成分为蔗糖、 羟丙甲纤维素、糖精钠、香精、硅酸铝镁、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺基乙酸酯、聚氧乙烯壬基 苯基醚、甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯共聚物。
[0005]托西酸舒他西林抗菌作用舒他西林具有广泛的抗菌谱，从革兰氏阳性菌(如葡萄球菌，链球菌，肠球菌和肺炎链 球菌)到革兰氏阴性菌(如大肠杆菌，奇异变形杆菌和流感嗜血杆菌)，均具有杀菌作用。
[0006]托西酸舒他西林作用机制舒他西林进入人体后经肠内脂酶水解成舒巴坦及氨苄西林。舒巴坦可强烈灭活Ic，II，III和IV 型β
‑
内酰胺酶，不可逆地灭活Ia和V7型β
‑
内酰胺酶。因此，舒巴坦与氨苄西林共同存在时， 不仅保护氨苄西林免受b内酰胺酶的水解破坏，并显示出氨苄西林固有的广泛和强大的抗菌 活性。

技术实现思路

[0007]托西酸舒他西林为白色或微黄色的结晶性粉末，微臭，味苦。因此，本专利技术着重对掩盖 药品的苦味进行一个全新处方的开发，主要通过使用渗透性、pH值依赖型包衣材料进
行掩味 控制，但对制剂的吸收并不产生较大的影响。
[0008]小儿用药的依从性相对较高，普通颗粒剂主要以冲服为主，在保证通过包衣掩盖苦味后， 颗粒的粒径依旧是小儿用药依从性指标的重点因素，本专利技术选用212μm
‑
350μm的蔗糖丸芯 进行上药、包衣。成品粒径控制在40目
‑
80目之间，不同于国内的颗粒剂，剂型更新颖，粒 度小，在保证服用时剂量分配准确性的同时，可避免一般常规粒度颗粒服用时的砂砾感，提 高儿童患者服用的顺应性。
[0009]在有效控制苦味及颗粒粒径后，为使成品有较好的外观性状，本专利技术选用三氯蔗糖、柠 檬黄铝色淀、桔子粉末香精、滑石粉、羟丙甲纤维素进行矫味包衣，临床使用时可用水或牛 奶混悬后服用，口感味甜，患者服用的顺应性更好。
[0010]为保证颗粒的质量，通过不同的方式进行内丸的制备，通过颗粒的显微性状、粒径、重 现性作为评价指标：由此可以看出，不同设备制粒效果存在较大的差异。流化床底喷上药制粒效果相对良好， 能够实现多批次样品的制备，同时实现商业化生产的可能性较高。因此，本专利技术制粒工艺为 流化床底喷丸芯上药。
[0011]丸芯上药配制的API混悬液浓度对上药效率存在较大的影响，本专利技术最终混悬液的配制 方法选用1％的羟丙甲纤维素溶液与API按照5∶1的比例进行配制，配制完成后过100目筛网 后进行流化床底喷上药。
[0012]本专利技术对包衣存在较高的要求，其涉及到缓释包衣、控释包衣及矫味包衣，研究过程中 对缓释包衣、控释包衣的包衣顺序进行了考察。缓释包衣主要是控制API在酸性条件下的释 放，控释包衣主要目的为掩盖苦味。根据溶出现象及溶出曲线，包衣次序最终定为缓释包衣、 控释包衣、矫味包衣，由于颗粒粒径较小，包衣累计增重约为45％，缓释包衣约为3％
‑
8％，控 释包衣约为30％
‑
40％，矫味包衣为3％
‑
5％。
[0013]缓释包衣液的主要成分为甲基丙烯甲酯丙烯酸乙酯共聚物水分散体、滑石粉。甲基丙烯 甲酯丙烯酸乙酯共聚物水分散体具有良好的成膜效果，在包衣过程中无需添加增塑剂，需要 大量的抗黏剂。本专利技术选用滑石粉作为抗黏剂。抗黏剂的用量对制剂缓释包衣增重及溶出存 在一定的影响，通过实验筛选，本专利技术滑石粉的用量定为甲基丙烯甲酯丙烯酸乙酯共聚物干 重的50％。
附图说明
[0014]附图1自制样品在不同介质中的溶出情况。
具体实施方式
[0015]以下结合实例对本专利技术进行进一步的详细说明，但本专利技术的范围并非仅限于这些
实施例 的范围。
[0016]实例1蔗糖丸芯上药的可行性研究。配制1％羟丙甲纤维素溶液，与处方量的API混匀制备API混悬液，采用流化床底喷工艺 进行丸芯上药。通过肉眼直接观察样品性状，通过HPLC检测含量。
[0017]实验仪器WBF
‑
2G多功能流化床
[0018]制备过程丸芯上药：物料温度(25
‑
35℃)，供液泵转速(4
‑
6r/min)。
[0019]含量测定方法照高效液相色谱法(通则0512)测定。色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相：0.02mol/LNaH2PO4溶液[取3.12g二水磷酸二氢钠，加入750ml水使溶解，用 磷酸(1
→
10)调节pH值至3.0，加水至1000ml]‑
乙腈(约60∶40)波长：215nm柱温：35℃流速：调整流速使舒他西林保留时间约为4分钟系统适用性：对照品溶液色谱图中出峰顺 序为对甲苯磺酸、舒他西林、内标物，各色谱峰之间的分离度均应大于2.0。对照品溶液重复进样 6次峰面积的相对标准偏差不得大于2.0％。测定法：取本品适量(约相当于含舒他西林50mg)置50ml量瓶中，向其中加入流动相 40ml，超声使溶解，取出冷却后用流动相定容至刻度，摇匀，过滤。精密量取续滤液5ml置 25ml量瓶中，精密加入5ml内标溶液(对氨基苯甲酸异丙酯溶液1
→
2500)，用流动相稀释 至刻度，摇匀，即得供试品溶液。另取托西酸舒他西林对照品适量，同法测定。分别精密取 对照品溶液、供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算供试 品中的C
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H
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N4O9S2的含量。
[0020]针对丸芯上药颗粒进行相关项目检测，结果如下：表1丸芯上药可行性研究结果 样品信息丸芯上药堆密度(g/ml)0.71振实密度(g/ml)0.74真球度0.97中间体含量(mg/g)123.33
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托西酸舒他西林颗粒。其特征在于：托西酸舒他西林原料进行微粉化，辅料包括蔗糖丸芯，羟丙甲纤维素等。2.根据权利要求1所述的托西酸舒他西林颗粒，其特征在于颗粒的制备方法采用丸芯上药，丸芯为蔗糖丸芯。3.根据权利要求1所述的托西酸舒他西林颗粒，其特征在于缓释包衣料选用甲基丙烯酸甲酯丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物水分散体，其抗黏剂为滑石粉。4.根据权利要求1所述的托西酸舒他西林颗粒，其特征在于所用的胃溶型包衣材料成份包含乙基纤维素、丙烯酸树脂IV号、羟丙甲纤维素、滑石粉等。5.根据权利要求1所述的托西酸舒他西林颗粒，其特征在于矫味包衣成分为三氯蔗糖、桔子粉末香精、柠檬...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛继旺，刘艳娟，
申请(专利权)人：北京尚修堂医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：