靶向CD70的抗体及其制备和用途制造技术

本申请提供一种与CD70特异结合的单克隆抗体或其抗原结合部分。还提供编码该抗体或其抗原结合部分的核酸分子、包含该核酸分子的表达载体和宿主细胞、制备该抗体或其抗原结合部分的方法，以及使用该抗体或其抗原结合部分来治疗与CD70过表达相关的疾病的方法。治疗与CD70过表达相关的疾病的方法。治疗与CD70过表达相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
靶向CD70的抗体及其制备和用途
专利

[0001]本申请涉及一种特异结合CD70的单克隆抗体或其抗原结合部分、及其制备和用途，特别是其在肿瘤治疗中的用途。

技术介绍

[0002]癌细胞已经发展出一些逃避宿主免疫监视的机制，包括：1)通过高表达膜蛋白CD70，与免疫细胞表面的Siglec
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10受体结合，从而抑制免疫激活，来逃避巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞的免疫监视；2)通过高表达CD47来逃避巨噬细胞(Mφ)的免疫监视，CD47与巨噬细胞表面上的信号调节蛋白α(SIRPα)结合，从而引发抑制性信号的生成，该抑制信性号抑制巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。可以看出，癌细胞相当聪明，可以基于它们发展出的逃避机制而迅速增殖。因此，有效杀灭癌细胞的抗癌药物的开发可以针对这些机制。
[0003]CD70
[0004]CD70为II形跨膜蛋白(B.F.Israel et al.,2005)，属于肿瘤坏死因子超家族成员，主要表达于高度活化的淋巴细胞、以及树突细胞，在抗原递呈细胞中也发现了CD70的表达。CD70又称为CD27L，可以结合于CD27，一种表达于成熟T细胞、记忆B细胞、生发中心B细胞和自然杀伤细胞(NK)的受体。CD70与CD27的相互作用在激活淋巴细胞和维持免疫应答中发挥重要作用。CD70
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CD27信号通路可以诱导CD4
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T细胞和CD8
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T细胞的增殖以及细胞因子的分泌。CD70
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CD27还可促进B细胞活化、增殖及分化，促进生发中心的形成，诱导抗体的分泌。
[0005]大量研究表明，CD70在多种肿瘤组织中表达，包括肾细胞癌、鼻咽癌、Epstein
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Barr病毒诱导的癌症、恶性霍金奇淋巴瘤(HL)(H.J.Gruss et al.,1996)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡状淋巴瘤、B细胞淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤(S.M.Lens et al.,1999)、多发性骨髓瘤(J.A.McEarchern et al.,2008)、Waldenstrom巨球蛋白血症(A.W.Ho et al.,2008)、鼻咽癌(A.Agathanggelou et al.,1995)、胸腺癌(T.Hishima et al.,2000)、肾细胞癌(C.L.Law et al.,2006)、胶质母细胞瘤(J.Wischhusen et al.,2002)、脑癌(J.Held
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Feindtet al.,2002)、骨肉瘤(J.H.Pahl et al.,2015)、黑色素瘤(C.Pich et al.,2016)、和卵巢癌(S.Aggarwal et al.,2008)。在B细胞淋巴瘤、肾细胞癌和乳腺癌中，CD70的表达与不良预后相关。一些研究还发现CD70在原发性和转移性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤细胞表面以及肿瘤微环境中表达，从而使得CD70成为了治疗NSCLC的潜在靶点(J.Jacobs et al.,2015)。
[0006]肿瘤细胞利用其表达的CD70，诱导T细胞凋亡和T细胞衰竭，并大量增加调节性T细胞(Treg)的量，从而促进其自身生长(Julie Jacobs et al.,2018)。例如，在急性髓性细胞样白血病(AML)中，AML细胞中的CD70
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CD27通路可激活干细胞基因表达程序，促进对称细胞分裂和增殖，而抗体阻断可抑制细胞生长(C.Riether et al.,2017)。通过抗体cusatuzumab阻断CD70与CD27相互作用，可大幅减少白血病干细胞(LSC)(C.Riether et al.,2020)。
[0007]另有研究表明，CD70的过量表达还与关节炎、肠炎、以及狼疮有关(Bobby Kwanghoon Han et al.,2015)。
[0008]领域内需要更多具有所需特性的CD70抗体。
[0009]对于本申请中任何文件的引用，并不等同于承认这些文件是本申请的现有技术。

技术实现思路

[0010]本申请提供一种新的CD70抗体或其抗原结合部分，其可以结合CD70
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细胞，引发对于CD70
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细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)、和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，还具有强劲的体内抗肿瘤效果。
[0011]因此，在一个方面，本申请涉及一种分离的单克隆抗体、或其抗原结合部分，其与CD70结合，可以含有i)重链可变区，该重链可变区含有VH
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CDR1区、VH
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CDR2区和VH
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CDR3区，其中，VH
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CDR1区、VH
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CDR2区和VH
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CDR3区可以分别包含如SEQ ID NOs:1、2和3所示的氨基酸序列，或与上述序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或ii)轻链可变区，该轻链可变区含有VL
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CDR1区、VL
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CDR2区和VL
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CDR3区，其中，VL
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CDR1区、VL
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CDR2区和VL
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CDR3区可以分别包含如SEQ ID NOs:4、5、和6所示的氨基酸序列，或与上述序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
[0012]本申请单克隆抗体或其抗原结合部分的重链可变区可以包含如SEQ ID NOs:7或9所示的氨基酸序列，或与上述序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
[0013]本申请的单克隆抗体或其抗原结合部分的轻链可变区可以包含如SEQ ID NOs:8、或10(X＝N或E)所示的氨基酸序列，或与上述序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
[0014]在一些实施方式中，本申请单克隆抗体或其抗原结合部分可以包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区和轻链可变区可以分别包含如(i)SEQ ID NOs:7和8；(ii)SEQ ID NOs:9和10(X＝N)；或(iii)SEQ ID NOs:9和10(X＝E)所示的氨基酸序列；或与上述具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分与CD70结合。
[0015]本申请的单克隆抗体或其抗原结合部分可以包含重链恒定区和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，与CD70结合，包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含HV
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CDR1区、HV
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CDR2区和HV
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CDR3区，该轻链可变区包含LV
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CDR1区、LV
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CDR2区和LV
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CDR3区，其中HV
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CDR1区、HV
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CDR2区、HV
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CDR3区、LV
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CDR1区、LV
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CDR2区和LV
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CDR3区的氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:1、2、3、4、5和6所示。2.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含SEQ ID NOs:7或9所示的氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NOs:8、或10(X＝N或X＝E)所示的氨基酸序列。4.根据权利要求2所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含i)SEQ ID NOs:7和8；ii)SEQ ID NOs:9和10(X＝N)；或iii)SEQ ID NOs:9和10(X＝E)所示的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其为IgG1、IgG2、或IgG4亚型。6.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原...

【专利技术属性】
技术研发人员：田文志，李松，陈典泽，郭慧琴，
申请(专利权)人：宜明昂科生物医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：