本发明专利技术涉及一种合成曲前列尼尔中间体(I)的制备方法，其包括：式(II)化合物或其羧酸盐与式(III)化合物在三聚氯氰和碱的存在下反应直接得到酮化合物(I)。本发明专利技术工艺避免了使用重金属氧化剂造成的环境污染，同时也避免了采用强碱参与的低温反应方法，反应条件温和，工艺稳定，纯度高达99％以上，工业应用前景广阔。工业应用前景广阔。
【技术实现步骤摘要】
一种曲前列尼尔中间体的制备方法
[0001]本专利技术涉及一种曲前列尼尔(Treprostinil)中间体的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
[0002]肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension，PAH)是一种慢性严重致命性疾病，被称为“心血管疾病中的恶性肿瘤”，临床上主要表现为肺血管阻力增加，肺动脉压升高，右心衰竭，呼吸困难，病情呈进行性呼吸困难和运动受阻，最终导致右心功能衰竭而死亡，其治疗目标主要包括改善患者临床症状、增强患者心功能储备等。
[0003]目前尚无有效治愈PAH的疗法，PAH的治疗主要是通过药物缓解临床症状，以改善生活质量，提高存活率，在首个前列素类药物依前列醇问世之前，主要采用传统疗法治疗PAH(包括吸氧、利尿、强心和抗凝)。而今，PAH的治疗多采用钙离子拮抗剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和5
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磷酸二酯酶抑制剂。其中，钙离子拮抗剂因具有导致血压降低、心功能衰竭加重以及诱发肺水肿等风险而使其临床应用受限。事实上，钙离子拮抗剂仅适用于急性肺血管扩张试验阳性的PAH患者。依前列醇作为首个人工合成的前列环素药物，在临床已被证实能有效改善肺动脉高压患者的临床症状和生存时间，被认为是治疗肺动脉高压的“金标准”。但因其血浆半衰期很短，仅3～5分钟，且不能口服给药，必须通过中心静脉连续输注，而这种给药方法存在诸多弊病，这也促使了对其替代物的开发和研究。
[0004]2014年12月20日，美国FDA批准联合治疗公司(United Therapeutics)开发的曲前列尼尔口服剂型：曲前列尼尔二乙醇胺缓释片(Treprostinil Extended
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Release Tablets)，用于治疗肺动脉高压(PAH)。曲前列尼尔作为首批鼓励仿制药目录药品，是一款人工合成前列环素药品，其物理性质稳定，药理作用与内源性PGI2相似，可通过促进血管内皮细胞中cAMP的表达，抑制血管平滑肌细胞生长及血小板聚集来扩张肺动脉，减少肺血管平滑肌细胞的过度增殖，防止肺小动脉内原位血栓形成，进而降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心输出量，提高血氧饱和度，使临床症状得到显著改善甚至几乎消失，作为一线治疗和抢救药物广泛应用。
[0005][0006]曲前列尼尔是由美国联合制药公司(United Therapeutics)研发，其化合物专利US4306075A已经过期。美国专利US7417070、US7384978、US7544713以及US20070078095、US20050282901、US20080249167公布描述了曲前列尼尔和其他环前列腺素类似物的口服制
剂及其治疗各种病症的用途。
[0007]众所周知，由于曲前列尼尔分子具有稠环结构并且具有多个手性中心，其合成过程比较复杂。Aristoff等人首次报道了曲前列尼尔的制备方法(Tetrahedron Lett.1982,23,2067
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2070)，该路线是首先通过多步反应合成五元环，然后通过1,4
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加成反应引入芳香环，通过羰基的烯烃化，经不对称还原后，通过Friedel
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Crafts反应关环构建中间的六元环，从而获得曲前列尼尔的母核结构，再经多步反应最终合成曲前列尼尔。
[0008]该手性合成路线共需要36步反应，步骤冗长，不利于大规模合成。
[0009][0010]1999年，United Therapeutics公司专利申请WO9921830A1公开了一种制备曲前列尼尔的方法，包括以下步骤：
[0011][0012]而期刊J.Org.Chem.2004,69,1890
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1902优化了WO9921830A1报道的制备工艺，并
报道了侧链化合物6的制备方法：
[0013][0014]该合成策略是以间甲氧基苯酚为原料，通过claisen重排、氧化及侧链的亲核加成等关键步骤，合成关键中间体8。其经不对称还原和Pauson
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Khand环化反应来构建曲前列尼尔的骨架结构，再通过氢化还原脱掉手性控制基团、硼氢化钠还原、脱保护等步骤合成曲前列尼尔。该手性合成路线较之前的报道路线，在合成效率和手性控制上都有了明显的提高。但仍存在一些缺陷：需要用过量的昂贵的手性CBS试剂、八羰基二钴和三甲基硅丙炔，合成成本较高；Claisen重排反应为高温反应，生产的安全系数低，且易产生邻位异构体杂质，纯化难度较大；使用重金属氧化剂易造成产品重金属超标；接侧链的步骤是低温反应，条件苛刻，生产成本高，工业应用价值低。
技术实现思路
[0015]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术人开发了一种曲前列尼尔中间体(I)的制备方法，该方法不仅反应条件温和，成本相对低廉，而且获得产品纯度高达99％以上，适合工业化生产。
[0016][0017]本专利技术的目的在于提供一种曲前列尼尔中间体(I)的制备方法，包括如下步骤：
[0018]式(II)化合物或其羧酸盐与式(III)化合物反应得到式(I)化合物，反应式如下：
[0019][0020]其中，R1，R2各自独立地分别为羟基保护基；优选R1、R2各自独立的为取代或非取代的C1
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6烷基，C3
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6环烷基、苄基、C1
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6烷氧基取代的苄基，四氢吡喃基，
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SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1
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6的烷基、C3
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6的环烷基、或取代或非取代的C6
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10芳基。
[0021]作为更进一步优选的方案，R1为甲基，R2为2
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四氢吡喃基。
[0022]作为更进一步优选的方案，所述式(II)化合物羧酸盐选自钠盐。
[0023]作为优选的方案，所述的碱是指有机碱或无机碱，所述的有机碱选自三乙胺、N,N
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二异丙基乙胺、吡啶、DBU、DABCO、DMAP或其混合物；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或其混合物。
[0024]进一步，所述式(II)化合物以通过如下制备方法制得：
[0025][0026]其中R1如权利要求1所定义，R1选自取代或非取代的C1
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6烷基，C3
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6环烷基、苄基、C1
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6烷氧基取代的苄基，四氢吡喃基，
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SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1
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6的烷基、C3
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6的环烷基、或取代或非取代的C6
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10芳基；其中X为卤素，优选溴。
[0027]进一步，所述式(V)化合物又可以通过如下制备方法制得：
[0028][0029]其中R1如权利要求1所定义，所述的碱为四甲基哌啶锂。
[0030]进一步，所述式(IV)化合物又可以通过如下制备方法制得：<本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式(II)化合物或其羧酸盐与式(III)化合物反应得到式(I)化合物，反应式如下：其中，R1，R2各自独立地分别为羟基保护基；优选R1、R2各自独立的为取代或非取代的C1
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6烷基，C3
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6环烷基、苄基、C1
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6烷氧基取代的苄基，四氢吡喃基，
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SiR3R4R5，其中R3、R4和R5各自分别为C1
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6的烷基、C3
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6的环烷基、或取代或非取代的C6
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10芳基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为甲基，R2为2
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四氢吡喃基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物的羧酸盐选自锂盐、钠盐或钾盐。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱是指有机碱或无机碱，所述的有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、DBU、DABCO、DMAP或其混合物；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或其混合物。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物的制备方法如下：其中R1如权利要求1所定义，R1选自取代或非取代的C1
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6烷基，C3
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6环烷基、苄基、C1
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6烷氧基取代的苄基，四氢吡喃基，
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SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1
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6的烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡杨，杨君，张晴晴，
申请(专利权)人：上海京河医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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