一种合成他氟前列素的方法技术

本发明专利技术提供一种合成他氟前列素的方法，涉及合成他氟前列素技术领域。该合成他氟前列素的方法，包括以下具体制备步骤：S1.初步反应，S2.二次反应，S3.三次反应，S4.四次反应，S5.五次反应，S6.最终反应。本发明专利技术提供一种合成他氟前列素的方法，该合成他氟前列素的方法以消旋的科立内酯二醇为原料，经氧化、缩合、氟化、还原、再缩合、酯化反应，得到他氟前列素，本发明专利技术的制备方法六步反应的总质量收率可达22％，工艺稳定，制备得到的他氟前列素产品为无色粘稠油状液体，纯度高达99％以上。纯度高达99％以上。纯度高达99％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种合成他氟前列素的方法


[0001]本专利技术涉及合成他氟前列素
，具体为一种合成他氟前列素的方法。

技术介绍

[0002]他氟前列素是一种新型的前列腺素类似物，主要用于眼内压升高的患者开角型青光眼或高眼压症的治疗，其主要的降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜流出从而降低眼压，传统的前列腺素类似物结构中的第15位羟基是前列腺素受体激动剂发挥生理活性的必须官能团，他氟前列素将该官能团替换为2个F原子，作为一种异丙酯，可以被角膜酯酶迅速水解成游离酸形式，即该化合物的活性形式，他氟前列素对虹膜睫状体的FP受体的亲和力约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍。
[0003]现有专利(CN103804195B)以CoreyLactone适当保护后经DIBAL还原,Wittig反应,羧基保护,Swern氧化得到一个通用中间体化合物1,以中间体1为原料,经数步反应得到他氟前列素，及多个中间体产物，中间体1通过与不同的ω链连接可合成其他多种前列素类似物，如米索前列素，曲伏前列素，拉坦前列素等，2～4也可用于其它16
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苯氧基前列素的合成。然而虽然该方法能够进行制作，但是制备方法路线较长，经历上保护脱保护，原子利用率低，原材料价格昂贵，溶剂用量大，使得他氟前列素的生产周期长，成本较高。

技术实现思路

[0004](一)解决的技术问题
[0005]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种合成他氟前列素的方法，解决了成本较高，纯度较低，生产效率低的问题。
[0006](二)技术方案
[0007]为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种合成他氟前列素的方法，包括以下具体制备步骤：
[0008]S1.初步反应
[0009]通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂；
[0010]S2.二次反应
[0011]通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应得到二次反应化合物；
[0012]S3.三次反应
[0013]通过二次反应化合物在氟化试剂作用下发生氟化反应，得到三次反应化合物；
[0014]S4.四次反应
[0015]通过三次反应化合物发生还原反应，得到四次反应化合物；
[0016]S5.五次反应
[0017]通过四次反应化合物在化合物的作用下发生叶立德反应得到五次反应化合物；
[0018]S6.最终反应
[0019]通过五次反应化合物与异丙基碘发生酯化反应，得到他氟前列素。
[0020]优选的，所述S2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应连接侧链，所用氧化剂选自戴斯马丁氧化剂、PCC氧化剂、PDC氧化剂、Swern氧化试剂、NaClO/TEMPO、二氧化锰等醇氧化试剂。
[0021]优选的，所述S2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应连接侧链所用的反应溶剂选自下述的一种或多种：四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、乙腈、1,4
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二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
[0022]优选的，所述S2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯缩合反应，所用的碱性试剂选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
[0023]优选的，所述S3中氟化反应所用的氟化试剂选自双
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(2
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甲氧基乙基)胺基三氟化硫、二乙胺基三氟化硫、三氟化硫或三氟化硫吗啉，所用溶剂选自二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、氯仿或甲苯。
[0024]优选的，所述S4中还原反应，所用的还原剂选自二异丁基氢化铝、硼氢化钠或硼氢化钾；还原反应在干燥的非质子溶剂中进行。
[0025]优选的，所述S5中所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基锂，叶立德反应在非质子溶剂中进行。
[0026]优选的，所述S6中酯化反应，所用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱包括DBU、N,N
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二异丙基乙胺或二异丙胺，无机碱包括碱金属的氢氧化物和碳酸盐；所用的溶剂包括丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙腈。
[0027](三)有益效果
[0028]本专利技术提供了一种合成他氟前列素的方法。具备以下有益效果：
[0029]本专利技术提供了一种合成他氟前列素的方法，该方法提供的他氟前列素原料药的制备方法，采用的化合物原料，起始物料质量可控，后续反应中，无需上保护基和脱保护基的操作，大大提高了原子经济性，反应条件控制精确，式1化合物在氧化过程中，收率达95％以上，式5化合物在还原反应过程中产生的反式异构体杂质含量在1％以下，式6化合物在维蒂希反应过程中产生的反式异构体杂质含量在1％以下，整体工艺六步反应质量收率达22％，获得原料药的纯度高达99％以上。
附图说明
[0030]图1为本专利技术S1的化学反应式；
[0031]图2为本专利技术S2的化学反应式；
[0032]图3为本专利技术S3的化学反应式；
[0033]图4为本专利技术S4的化学反应式；
[0034]图5为本专利技术S5的化学反应式；
[0035]图6为本专利技术S6的化学反应式。
具体实施方式
[0036]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于
本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0037]实施例：
[0038]如图1
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6所示，本专利技术实施例提供一种合成他氟前列素的方法，包括以下具体制备步骤：
[0039]S1.初步反应，通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂，具体的为将由NaOCl氧化剂9.0g，1.2eq、TEMPO催化剂1.5g，0.1eq和NaBr11.7g，1.0eq加入到DCM100mL中，搅拌15分钟，降温至
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10
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0℃，将式1化合物17.2g的DCM100mL溶液滴加到上述反应混合物中，滴毕，保持
‑
10
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0℃搅拌3h，加入DCM300mL稀释，加入的10％硫代硫酸钠水溶液进行淬灭，保持0
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10℃继续搅拌1h，分液，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，有机相得到初步药剂；
[0040]S2.二次反应，通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应得到二次反应化合物，具体的为
‑
10
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0℃下，将60％氢化钠分批加到初步药剂化合物28.4g，1.1eq的DCM150mL溶液中，搅拌1h后，冷至
‑
30℃下，滴加由实施例1制备的式2化合物溶液，滴毕，于
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30℃下继续搅拌12h，滴加10％醋酸水溶液20mL，淬灭反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成他氟前列素的方法，其特征在于：包括以下具体制备步骤：S1.初步反应通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂；S2.二次反应通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应得到二次反应化合物；S3.三次反应通过二次反应化合物在氟化试剂作用下发生氟化反应，得到三次反应化合物；S4.四次反应通过三次反应化合物发生还原反应，得到四次反应化合物；S5.五次反应通过四次反应化合物在化合物的作用下发生叶立德反应得到五次反应化合物；S6.最终反应通过五次反应化合物与异丙基碘发生酯化反应，得到他氟前列素。2.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法，其特征在于：所述S2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应连接侧链，所用氧化剂选自戴斯马丁氧化剂、PCC氧化剂、PDC氧化剂、Swern氧化试剂、NaClO/TEMPO、二氧化锰等醇氧化试剂。3.根据权利要求1所述的一种合成他氟前列素的方法，其特征在于：所述S2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应连接侧链所用的反应溶剂选自下述的一种或多种：四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、乙腈、1,4
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二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨君，
申请(专利权)人：上海京河医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：